3D 打印生物陶瓷人工骨支架的研究進展

梁浩文 ，王 月 ，陳小騰 ，劉正白 ，白家鳴 ?

1) 南方科技大學機械與能源工程系，深圳 518000

2) 南方科技大學創新創業學院,深圳 518000

3) 香港大學機械工程系,香港 999077

自體骨被譽為骨缺損修復的“黃金標準”[1]，但自體骨由于數量稀缺、多次手術、形狀難以控制等因素，限制了其在骨缺損修復中的應用，而異體骨又面臨著免疫排斥的巨大風險，人工骨支架無疑成了較為理想的替代品?？捎米魅斯す侵Ъ艿牟牧习ń饘?、高分子、陶瓷等，金屬骨支架在人體內經過長期腐蝕后析出的金屬離子，給人體的神經系統和內分泌系統帶來嚴重危害，高分子支架力學性能較低，易產生的應力松弛和蠕變問題，讓人們把目光轉向了生物陶瓷骨支架。

生物陶瓷憑借優異的生物相容性廣受關注。生物陶瓷材料可以分為三大類；以氧化鋁、氧化鋯為代表的生物惰性陶瓷，以生物活性玻璃、羥基磷灰石為代表的生物活性陶瓷，以磷酸三鈣為代表的生物可降解陶瓷[2-5]。不同的生物陶瓷有著各自的特點，如氧化鋁陶瓷硬度高，氧化鋯陶瓷韌性大，羥基磷灰石的化學成分與人體骨骼無機部分高度相似等，但陶瓷都有著一個共同的劣勢—脆性大[6-8]，導致其在傳統加工技術中成本高，難以成形復雜型腔。增材制造技術是一種根據三維模型，通過層層堆疊使材料成形的新興制造技術，其優勢在于快速成型、個性定制化生產、一體化成形復雜結構。增材制造技術與生物陶瓷的結合能滿足生物醫療領域個體化治療的需求?？捎糜谥苽渖锾沾刹牧系脑霾闹圃旒夹g主要有三類，分別是立體光固化成形技術（上拉式/下沉式）、材料擠出技術和粘結劑噴射技術，其原理如圖1 所示[9-11]。

陶瓷增材制造技術的應用為生物陶瓷人工骨支架的制備帶來無限可能，但仍面臨著一些挑戰，如力學性能不高，骨修復能力不強，生物性功能單一等，這些不足嚴重地阻礙了其在臨床骨移植中的試驗和應用。隨著臨床骨修復應用場景的深入，對人工骨支架力學性能的要求也在提高，此外，還對骨支架衍生出具備其他生物性功能的需求，如定向釋放藥物和治療腫瘤等。因此，本文從力學性能和生物性功能的角度出發，從漿料或粉層體系、脫脂燒結工藝、復合材料和結構設計四大方面，總結了提高增材制造生物陶瓷人工骨支架力學性能的研究，分析了藥物釋放和腫瘤治療生物多功能骨支架的研究進展，闡述了增材制造陶瓷骨支架在生物體內的應用現狀以及應用過程中出現的支架力學性能穩定性問題，最后對增材制造生物陶瓷人工骨面臨的挑戰進行展望，以期推動生物陶瓷增材制造技術在人工骨支架中的發展，助力生物陶瓷人工骨支架早日進入臨床應用，造福全球病患。

1 骨支架的力學性能

人工骨支架作為修復骨缺損部位的“橋梁”，植入人體后必然會面臨地心引力、物體與支架之間的作用力、體液環境對骨支架的作用力等問題，植入部位周邊骨組織、肌肉對骨支架的擠壓、拉伸，外固定器具、敷料對骨支架的擠壓，體液環境對支架的浸潤，沖刷等都會導致骨支架發生形變。一般而言，周邊骨組織、肌肉、外固定器具的作用力是骨支架的主要承受力。

增材制造技術制備的生物陶瓷人工骨支架要進入臨床應用就必須解決受力問題。換而言之，需要提高打印后骨支架的力學性能。生物陶瓷材料的固有特性對人工骨支架力學性能的影響最為直接，材料的理論強度決定了人工骨支架力學性能的上限。對于三種常用的生物陶瓷增材制造技術，它們應用的材料狀態有所區別，立體光固化工藝和材料擠出工藝應用的材料狀態主要為固液混合的漿料（包括膏料），而粘結劑噴射工藝應用的材料狀態為固態粉末。在上述生物陶瓷漿料/粉體體系中，除了生物陶瓷材料自身屬性對支架力學性能有直接影響外，漿料體系的固含量或粉體體系的粉層密度、脫脂燒結工藝、材料復合也會對支架力學性能產生影響。

1.1 漿料/粉體體系

漿料體系中適當地提高固含量能直觀地提升人工骨支架的力學性能，固含量的提高能使人工骨支架的體積密度接近材料理論密度，從而表現出更高的力學強度[12]。一些學者研究了不同固含量對人工骨支架力學性能的影響。Feng 等[13]研究了立體光固化工藝羥基磷灰石漿料體系中固含量對人工骨支架壓縮性能的影響，研究結果表明，當孔隙率在～50%時，固含量從40%（體積分數）提高到50%，人工骨支架的壓縮強度從1.45 MPa 上升到1.92 MPa。Xia 和Duan[14]研究了材料擠出工藝中不同固含量氧化鋯的力學性能，結果表明，固含量為54%（體積分數）時，制件的彎曲強度約為300 MPa，拉伸強度約為40 MPa，固含量提高了4%后，彎曲強度、拉伸強度都提高了一倍多，分別約為676 MPa和92 MPa。Lee 等[15]通過調整粘結劑噴射工藝打印參數，控制打印氧化鋁陶瓷骨支架的相對密度，研究了不同相對密度的氧化鋁陶瓷對壓縮性能的影響，結果表明相對密度從50.8%提高到70.9%時，坯體的壓縮性能從30.2 MPa 提高到113.1 MPa。從上述的研究不難發現，漿料的固含量本質上影響的是成型后人工骨支架的相對密度，相對密度的提高導致了支架力學性能的提高。

漿料固含量的提高意味著陶瓷粉末所占的比重增大，整體黏度變高，流動性變差，要提高人工骨支架的力學性能面臨的關鍵問題是如何改善高固含量漿料的流動性和流變特性，令漿料的特性與打印工藝相匹配，從而制備出致密的人工骨支架。對于立體光固化工藝，由于打印過程需要依靠流動的漿料去填充下一層的打印空間，所以高固含量漿料需要具備較高的流動性；對于材料擠出工藝，為了保證打印的連續性，更注重漿料的黏彈性和剪切變稀特性。為此，亟需研究漿料體系中的成分，如陶瓷粉末的特性、改性劑的類型、種類等，改善漿料的流動性和流變特性。

不同機理的表面改性劑、改性劑的用量和樹脂單體的類型都會影響高固含量漿料的流動性和流變特性，進而影響人工骨支架力學性能。由于表面改性劑的機理和用量對陶瓷粉末分散和剪切變稀的影響尚無定論，不少學者圍繞陶瓷材料的分散做出了一連串的摸索研究。Sun 等[16-17]針對氧化鋯陶瓷的分散問題，系統地研究了不同改性機理的改性劑及其用量對氧化鋯漿料的影響，結果表明BYK 改性劑對氧化鋯的分散效果較好，并通過改性劑用量試驗確定了最佳的分散劑含量，并制備出固含量高達83%（質量分數）、黏度1.48 Pa·s（剪切速率50 s-1）的氧化鋯漿料。Zhang 等[18]和李克航等[19]研究了改性劑種類及含量對氧化鋁陶瓷漿料的影響，前者研制出了一種固含量高達60%（體積分數）的氧化鋁陶瓷漿料，結果表明采用質量分數5%KOS110配置的漿料具有明顯的剪切變稀特性，黏度為3.55 Pa·s（剪切速率50 s-1）。此外也有一些學者研究了不同分子量分散劑對氧化鋁陶瓷漿料的影響。張帥[20]研究了不同分子量的二元羧酸改性劑對氧化鋁陶瓷在樹脂中的分散情況，結果表明，隨著二元羧酸分子量的增加，漿料體系的黏度有所下降。相對于疏水漿料體系，親水漿料體系的黏度更低，因為親水樹脂具有更低的黏度。Wang 等[21]制備了一種由不同粒徑組合、固含量高達52%（體積分數）的親水羥基磷灰石漿料，并通過該漿料打印出了多孔人工骨支架，結果表明，當聚丙烯酸銨的含量為0.3 mg·m-2時，漿料的分散效果最好，同時也發現粉末粒徑越細，制備的骨支架相對密度越大，壓縮性能越高，高達約37 MPa（粒徑為1 μm）。Brazete等研究了不同改性劑對高固含量氧化鋯漿料剪切變稀特性的影響，通過引入質量分數為0.03%的增彈劑提高了漿料的黏彈性，制備的體積分數為48%的氧化鋯漿料實現了連續不斷絲打印不同孔徑的骨支架。上述學者的研究為降低高固含量漿料的黏度、改善其流變特性做出了一系列的探索，以尋求最優的高固含量制備方法。

目前已知改性劑分散改性機理主要有三種，分別是靜電斥力作用、空間位阻作用和靜電位阻穩定作用[22]。在添加改性劑降低高固含量漿料黏度的研究中發現，研究者基本上都是通過遍歷實驗測試不同改性劑種類和含量的效果，仍未能分析總結出不同生物陶瓷材料與改性劑種類、含量的關系，無法從頂層出發設計出高固含量、低黏度的漿料。此外，應用黏度更低的親水樹脂體系也是降低高固含量漿料體系黏度的另一種思路。

對于粉體體系，影響人工骨支架相對密度的因素主要與陶瓷粉末的粒徑、形狀有關。當陶瓷粉末的粒徑相對較大時，粉層的體積密度較小，而粉末粒徑較小時，其體積密度相對較大，打印的骨支架也更為致密，缺陷更少。但小粒徑的粉末容易發生團聚現象，導致其流動性下降，使打印過程中粉末難以鋪平，影響了粉層的相對密度，同時流動性也受陶瓷粉末形狀的影響，粉末越接近于球型，粉體的流動性越好，更容易鋪平，從而提高粉層的相對密度[23-26]。為了提高人工骨支架的力學性能，平衡粒徑對粉層相對密度的影響，需要將不同粒徑的粉末進行混合。Sun 等[27]研究了AP40 生物活性玻璃不同粒徑組合對粉層相對密度的影響，將不同粒徑的陶瓷粉末按照梯度質量比從100%到60%進行混合，結果表明，粉末組合為質量分數60%、粒徑45～100 μm 與質量分數40%、粒徑0～25 μm 的陶瓷粉末具有更高的豪斯納比，能顯著地提高鋪平粉層的相對密度，制件密度從1.47 g·cm-3提高到1.6 g·cm-3，彎曲強度從1.2 MPa 提高到1.8 MPa?？梢?，恰到好處的陶瓷粉末粒徑組合能明顯改善打印骨支架的致密程度，進而提高其力學強度。

1.2 脫脂、燒結工藝

樹脂聚合交聯反應或粘結劑的粘接力維持著打印完成后骨支架的形狀，但僅依靠固化、粘結而成型的支架力學性能并不理想，同時樹脂等有機物的存留會對人體產生毒性，所以需要進一步對成型后的骨支架進行脫脂、燒結，使有機物排出以及陶瓷粉末顆粒融合、生長[28]。

陶瓷內部存在的裂紋和孔洞會導致其在外力加載時出現應力集中，從而使其力學性能大幅下降，因此，有效地抑制裂紋和孔洞的產生對陶瓷保持良好的力學性能有著重要意義。對于陶瓷增材制造技術而言，脫脂工藝是必不可少的，其目的在于平穩地將骨支架內部固化的樹脂、粘結劑排出，減少裂紋產生。在脫脂排膠過程中，隨著溫度的升高，固化的樹脂或粘結劑經歷了熔化、分解、溢出，其熱分解產生的氣體小分子溢出速率過快容易導致樣件開裂，為此，通過調整升溫速率和保溫時間來控制熱分解速率，是減少裂紋產生的有效舉措[29-30]。此外，也有研究表明通過在前期形成溢出通道并使分解產物沿通道溢出，也是控制裂紋產生的有效方法[31]。優化后的脫脂工藝能有效地提高制件的良品率和生產效率。

燒結是提高陶瓷人工骨支架力學性能必不可少的工藝。在燒結過程中，陶瓷晶粒進行自發性生長，形成的晶界阻礙了晶粒之間的滑移，從而表現出更高的力學強度，除了溫度以外，晶粒生長和晶界遷移還受壓力、保溫時間等的影響[32-33]。適當的升溫能提高骨支架的性能，但兩者之間的關系并非正比，因為隨著溫度不斷升高，陶瓷晶粒生長變粗，整體的晶粒數量減少，晶粒之間的滑移阻力減少，從而降低了骨支架的力學性能。Feng 等[13]的研究證實了燒結溫度與力學性能的關系，結果如圖2 所示，隨著溫度從1200 ℃上升至1300 ℃，坯體壓縮強度從12.5 MPa 上升至17.5 MPa，但彎曲強度從12.5 MPa 上升至17.5 MPa，隨后在1300 ℃時下降為12 MPa。Farzin 等[34]不僅證實了適當地提高燒結溫度能提高人工骨支架的壓縮強度，還研究了保溫時間對力學性能的影響，結果如圖3 所示，保溫時間從0 到54 ks 時，壓縮強度約從3.4 MPa 提到5.3 MPa，隨后再提高保溫時間，壓縮強度并無太大變化。從上述學者的研究中表明，適當地提高燒結溫度和保溫時間能顯著地提升骨支架的力學性能，這對于提高人工骨支架的力學強度有重要的指導意義。

圖2 試樣的彎曲強度、壓縮強度隨燒結溫度的變化[13]Fig.2 Effects of the sintering temperature on the flexural strength and compression strength[13]

圖3 骨支架的壓縮強度隨保溫時間的關系[34]Fig.3 Effects of the holding time on the compression strength of scaffolds[34]

1.3 復合材料骨支架

不同陶瓷材料的特性不一，通過單一材料制備的人工骨支架，由于自身材料性能的限制，難以不斷地通過固含量、脫脂燒結工藝進一步提高力學性能。同時，單一材料也限制了骨支架具有生物活性、可降解、生物功能等多性能集于一身的可能，為此，復合材料的應用是提高人工骨支架力學性能、生物性能的另一種方法。

材料的復合能讓材料各自優異的特性進行綜合互補，如利用氧化鋯陶瓷的韌性，增韌氧化鋁陶瓷，提高坯體的斷裂韌性[7,35]；利用高力學強度的氧化鋯或氧化鋁甚至金屬鈦，與具有骨誘導、骨傳導能力的羥基磷灰石進行復合，制備出同時具有高力學性能和促進骨生長特性的人工骨支架[36-38]；此外，也有通過生物可降解陶瓷磷酸三鈣（tertiary calcium phosphate，TCP）與羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）混合制成雙相磷酸鈣（biphasic calcium phosphate，BCP）人工骨支架，該支架不僅具有較高的生物活性，還具備在生物體內進行降解的特性[39]。除了通過將不同性能的材料進行混合以實現性能互補外，引入金屬離子也能使支架的力學性能和生物性能得到提高。He 等[40]研究了引入鎂離子對打印骨支架力學性能的影響，結果表明，隨著含鎂硅灰石在體系中含量的增加，彎曲強度從12.5 MPa 提高到30 MPa，壓縮強度從14 MPa 提高到37 MPa。Wang等[41]不僅研究了不同含量銅離子對人工骨支架力學性能的影響，而且還分析了含銅人工骨支架對骨修復的影響，結果表明，按照聚己內酯/含銅生物玻璃質量比2:1 制成的人工骨支架，壓縮模量最高達13 MPa，較最低的壓縮模量提高了近一倍?？梢?，材料的復合是提高陶瓷人工骨支架的有效舉措。

1.4 支架的結構設計

除了材料種類、漿料/粉體體系、脫脂燒結工藝會對人工骨支架造成直接的影響，不同的結構設計也會對人工骨支架力學性能造成間接影響[42]。近幾年來，增材制造技術的快速發展讓一些傳統制造方式難以實現的復雜結構重新回歸到研究人員的視野，如八面體結構、各向同性體心立方結構、晶格點陣結構等，甚至更為復雜的三次周期最小表面結構（triply periodic minimal surface，TPMS）[43-45]，如圖4 所示。三次周期最小表面結構有著平均曲率為零、表面積較大的特點，是近幾年備受關注的一類復雜結構。Yu 等[46]對比了兩種多孔的三次周期最小表面結構，結構參數如表1 所示，從結果可以看出，兩種結構具有相近的孔隙率，但P 結構的屈服強度比G 結構提高了約50%，可見，合理的結構能對骨支架力學性能的提高起到推動作用。本文對比了不同結構對陶瓷骨支架力學性能的影響，如表2 所示。從Yao 等[47]和Feng 等[13]的研究中可以明顯地看到，在固含量相同、燒結溫度相近，P 結構人工骨支架比立方體結構的孔隙率還要大的前提下，前者的壓縮強度比后者高了兩倍多。Yao 等[47]制備的P 結構人工骨支架也比傳統的冷凍澆鑄法制備的人工骨支架的壓縮強度要高。Liu 等[48]制備的立方體人工骨支架與圓形人工骨支架對比也能反映出結構對力學性能的影響。值得關注的是，Liu 等[49]制備的IWP 結構人工骨支架，在固含量、燒結溫度不高，孔隙率適中的前提下，其壓縮強度高達15.25 MPa，從側面說明IWP 結構更適用在抗壓的場景下。

表1 兩種不同三次周期最小表面結構的性能參數Table1 Properties of two TPMS structures

表2 不同結構生物陶瓷人工骨支架的性能參數Table2 Properties of the different structure scaffolds

圖4 各種晶格和三次周期最小表面結構[43-45]：（a）鉆石晶格結構；（b）Octet 結構；（c）各向同性BBC 結構；（d）P 結構；（e）D 結構；（f）G 結構；（g）IWP 結構Fig.4 Lattice-based and TPMS structure[43-45]:(a)lattice diamond;(b)octet;(c)body-centered cubic;(d)schwarz primitive;(e)diamond;(f)gyroid;(g)IWP

材料結構影響著骨支架受力時的力學分布狀態，不均勻的力場分布會導致應力集中，從而使骨支架更容易發生局部斷裂，降低了骨支架的力學性能，因此，合理的結構設計能有效地提高骨支架的力學性能。

2 骨支架的生物性功能

在臨床應用中，骨缺失的原因各異，有先天性發育不良、意外事故、骨組織病發腫瘤而切除等[2]。在骨修復手術過程中，還面臨著手術部位感染發炎或者腫瘤復發的風險，為此，研究具有高力學強度和可促進骨生長特性的骨支架不能完全滿足未來醫療的需求，同時具備治療功能的骨支架被寄予厚望。

2.1 藥物釋放

從藥物遞送的角度出發，骨支架是搭載藥物的良好載體。骨支架植入到骨缺損部位后，通過局部釋放藥物，減少骨缺損部位在骨修復、生長過程中發炎或細菌感染等風險。加載藥物的骨支架能有效地減少藥物的使用量，實現創傷區域的精準治療。搭載藥物后的陶瓷人工骨支架若進行高溫處理，會使支架上的藥物失效，相反，不經過高溫處理的骨支架，力學強度不高，容易發生形變。為此，Marques等[53]針對搭載了藥物的骨支架，發展了一種無需燒結處理的直接制備方法，他們在雙相磷酸鈣漿料中加入左氧氟沙星（一種抗生素），并將打印后的多孔骨支架進行凍干處理，制備后的骨支架孔隙率在50%左右，壓縮強度約為1.1 MPa，經過藥物釋放和抑菌測試表明該支架具有長時間持續抑制金黃色葡萄球菌生長的能力。該工藝能直接制備搭載藥物的骨支架，避免了高溫處理對藥物的影響，對加載藥物骨支架的制備有一定的參考價值。除了通過上述凍干技術制備骨支架外，也有學者通過間接方式對人工骨支架進行加載藥物。Kamboj 等[54]和Touri 等[55]通過涂層的方式制備了加載藥物的陶瓷骨支架，并研究了它們的藥物抑菌特性，結果表明，兩者的骨支架都具備抑制細菌滋長能力。如表3 所示，對比上述學者的研究可以看出，骨支架的藥物釋放經歷了兩個階段，分別是前期的藥物快速釋放和隨后的藥物緩慢釋放，藥物的快速釋放能迅速控制細菌的生長，抑制細菌的進一步增殖，隨后的緩慢釋放階段確保了對細菌的持續性抑制，遏制了細菌的再次繁殖。搭載不同藥物的支架如圖5 所示

表3 搭載藥物骨支架的性能參數Table3 Characteristics of the drug delivery scaffolds

2.2 腫瘤治療

在臨床應用中，有一部分骨缺損患者是由于腫瘤的原因，切除了部分骨組織，但由于在手術過程中難以保證腫瘤組織被完全切除或者其他原因，導致腫瘤復發，為此，關于治療腫瘤和促進骨修復功能的人工骨支架應運而生。目前，人工骨支架治療腫瘤的原理可以分為物理治療和化學治療，物理治療有光熱治療、磁熱治療等，主要是通過溫度對腫瘤細胞的增殖分化進行遏制，促使其凋亡；化學治療有活性氧治療等，主要是通過化學反應使腫瘤細胞的蛋白質、DNA 變性失活[58-62]。如表4 所示，Ma 等[63-66]研究了具有光熱治療、活性氧治療特性的人工骨支架，并經過體內或體外的骨肉瘤細胞活性實驗表明，骨支架的治療效果較為理想，八成以上的肉瘤細胞發生了凋亡。Zhang 等[67]對具有磁熱治療特性的人工骨支架進行體外骨肉瘤細胞活性實驗，結果表明，約75%的小鼠骨肉瘤細胞都發生了凋亡。Zhuang 等[68]制備了同時具有磁熱治療和光熱治療特性的骨支架，經過體外實驗表明，近乎所有的肉瘤細胞都發生了凋亡。不同腫瘤治療原理的支架如圖6 所示。從上述學者的研究中可知，具有雙功能治療特性的骨支架比具有單功能治療特性的骨支架具有更好的治療效果，其原因有可能是雙功能治療特性骨支架的治療效率要比單功能治療特性的要高，從而表現出更高的腫瘤凋亡率。具備生物性功能的骨支架能有效預防細菌感染、傷口發炎、腫瘤復發，提高病人的治愈率，在骨缺損臨床應用中對有著重大的應用前景。

圖6 不同腫瘤治療原理的支架[63，65，67-68]：（a）光熱原理支架；（b）磁熱原理支架；（c）磁熱、光熱雙功能支架；（d）光熱、活性氧雙功能支架Fig.6 Scaffolds with the different therapied effects[63,65,67-68]:(a)photothermal effect;(b)magnetothermal effect;(c)photothermal and magnetothermal effect;(d)photothermal and reactiveoxygen-species effect

表4 治療腫瘤骨支架的性能參數Table4 Characteristics of scaffolds for the tumor therapy

3 人工骨支架的應用進展

目前，通過傳統制造技術（等材制造、減材制造）制備的陶瓷人工骨在性能上更為穩定，也有一系列的產品進入到了臨床應用中，如氧化鋯、氧化鋁股骨頭，羥基磷灰石涂層的假肢等[69-71]。利用增材制造技術制備的陶瓷人工骨支架在力學性能上還暫時無法與傳統制造相媲美，在臨床上普及仍存在一段距離[39,72]，但目前的研究仍努力地探索陶瓷骨支架在體內的骨缺損修復效果。

由于承重骨在人體中起到支撐的作用，所以要求承重部位的骨支架具備較高的力學性能，而對于非承重部位的要求則相對較低，增材制造技術制備的骨支架能滿足非承重部位對力學性能的要求，為此，涌現了一批將多孔骨支架應用在活體動物骨缺損試驗的研究，希望通過動物體內骨支架移植試驗，暴露并逐漸改善增材制造技術制備陶瓷骨支架可能存在的問題，為日后應用在人體身上積累更多的經驗。骨支架植入體內后，其生物安全性、力學穩定性是值得關注的問題。如表5 所示，Shao 等[73]制備了一種彎曲強度接近實驗兔子顱骨的多孔骨支架，并應用于兔子的顱骨修復試驗中，結果發現，加入的磷酸三鈣雖然降低了硅酸鈣-鎂骨支架的彎曲強度，但體內植入12 周后，其促進再生的血管體積要比碳化硅-鎂骨支架要高出一倍多。骨支架進入體內后，由于體液環境的影響，隨著時間的推移，生物活性陶瓷或可降解陶瓷骨支架會逐漸地被腐蝕或吸收、分解，期間必然會面臨骨支架的力學特性下降的問題，為此，Shao 等[74]也研究了骨支架降解期間的力學性能，并將骨支架應用于兔子下頜骨缺損試驗中。研究表明，體外降解六周后，硅酸鈣、Bredigite 材質的骨支架質量損失最多，高達10%以上，而對于含鎂硅酸鈣骨支架，降解前后彎曲強度都為最高，此外，其促進血管再生、骨再生的效果也是最好的。上述研究反映出了材料種類對骨支架的力學穩定性有著關鍵作用，力學性能穩定性高的生物陶瓷材料能在體液環境中維持較高的力學性能，有效地避免出現骨缺損部位的二次斷裂。

表5 對兔子進行骨缺損修復的支架參數Table5 Characteristics of the scaffolds to repair defects in rabbit

骨支架隨著體液的腐蝕、吸收，其斷裂極限在不斷下降，維持其力學強度大于斷裂極限可以認為是在為自體骨組織再生爭取時間，從另外一個角度出發，適當地使用骨生長因子藥物，如骨形態發生蛋白（BMP-2/7）、血管內皮生長因子（VEGF）等，促進自體骨組織在支架發生斷裂前完成骨修復也有著重要的應用價值。Maliha 等[75]研究了不同雙嘧達莫濃度的骨支架對兔子顱骨修復的影響，結果表明藥物的濃度存在效率最優區間，濃度過高或者過低，骨生長效率有所下降。探索不同藥物對促進動物，乃至人體的骨生長效率都有著重要價值。

增材制造技術制備的陶瓷骨支架雖然還沒有在臨床中普及，但有一些研究報道了陶瓷骨支架小范圍的人體臨床試驗。Shen 等[76]報道了利用打印的羥基磷灰石骨支架對八位顱骨、鼻骨缺損病人進行骨修復的案例，隨后對八位病人開展了長達12 個月的療效追蹤研究，八位病人在術后的12 個月內均無不良反應，植入部位的生長愈合情況良好[77]。Lee 等[78]報道了八位顴骨缺損病人通過打印的羥基磷灰石骨支架進行植入修復的治療案例，在隨后的六個月療效追蹤表明，8 位病人的顴骨缺失部位都有不同程度的骨愈合，沒有發生溶骨現象。上述學者的工作極大地鼓舞了人們對這個領域的信心，預示了未來增材制造生物陶瓷人工骨支架在臨床應用的可能。

4 總結與展望

生物陶瓷骨支架被認為是繼金屬之后，較為理想的人工骨移植材料，生物陶瓷與增材制造技術的融合能實現人工骨支架的定制化、個性化生產，使骨支架更適合病人的身體特征，對于實現精準醫療、個性化醫療有著積極的推動作用。力學性能是增材制造生物陶瓷骨支架注重的一個方面，過往的研究證實了漿料固含量或粉層密度、脫脂燒結工藝、材料復合、結構會對支架力學性能的提高有著重要的作用，同時這些方面也是目前提高骨支架力學性能的主要研究方向，此外，多功能的骨支架也是目前很值得探索的前沿領域。

目前，在提高增材制造人工骨支架力學性能和發展生物多功能性中取得了一定的進展，但仍面臨著一系列的挑戰。高固含量漿料體系仍是目前增材制造生物陶瓷打印關注的焦點，無論是從改進設備方面，還是降低漿料體系黏度方面，都在想方設法解決高固含量漿料引發的沉降、散射、阻礙制件成型等問題，這也是增材制造生物陶瓷打印擬要解決的難題。脫脂、燒結工藝引發的骨支架裂紋問題是制約骨支架力學性能的另外一個重要方面，如何結合漿料體系優化脫脂、燒結工藝，提高骨支架的良品率對增材制造人工骨支架未來進入臨床應用、產業化發展有著重要的研究價值。生物陶瓷材料的復合不僅能改善骨支架的力學性能，還能拓展出其他的生物性功能，如藥物釋放和治療腫瘤，其他更多的可能還有待繼續探索。此外，可降解生物陶瓷骨支架的降解速率目前還難以與人體骨再生速率相匹配，材料的復合為解決速率匹配的問題提供了一種思路。新型結構的應用、結構的拓撲優化對骨支架的力學性能、生物性能也有著重要的影響。

隨著制造科學、材料科學、力學、生命科學和再生醫學等多學科的交叉融合，增材制造生物陶瓷骨支架將會憑借著它獨特的優勢迎來臨床應用的曙光。