五味消毒飲聯合抗生素治療導管相關性尿路感染的臨床觀察

羅燕，關欣，陸霞，徐利，張詩杭，劉斯瑀

導管相關性尿路感染（Catheter-associated urinary tract infection,CAUTI）是當今臨床中一種常見的尿路感染性疾病，自上個世紀30年代Foley導管應用于臨床后，CAUTI的發生與發展始終與此相伴。隨著我國醫療水平的發展，當前醫療機構對于導管的使用頻率也日趨增多，使得CAUTI的發病率也不斷攀升。相關研究表明醫院感染中尿路感染占比高達36%，居院內感染第二位，并且院內獲得性尿路感染病例中80%與留置導尿管有關[1]，在重癥監護病房的患者發生CAUTI危險度是普通病房患者的2.5倍[2]。同時在國外的相關研究中探討了CAUTI帶來的嚴重的衛生經濟負擔，澳大利亞公立醫院每年需額外增加380600個床位天數[3]；Jackson[4]等人評估，診斷為CAUTI的患者的費用是未診斷CAUTI的患者的兩倍?？梢奀AUTI的發生不但對國家醫療資源及社會經濟造成負擔，而且嚴重增加患者的病痛。因此如何有效緩解CAUTI是當前臨床亟待解決的問題。

同時近些年由于發現細菌生物膜（Bacterial biofilm,BBF）的過度形成與感染性疾病關聯密切，生物膜的研究也成為了研究熱點。在穩定的情況下，病原體聚集形成微菌落群進而形成生物膜，其為植入物相關感染持續存在的重要原因[5]。生物膜是指微生物為了適應環境，菌體外圍被其自身分泌大量的蛋白質、多糖和核酸等不均一的胞外基質所包裹并粘附于生物或非生物表面形成的膜樣聚合物，作為一種常規的生存狀態。而在CAUTI的發生發展中細菌生物膜的形成可以增強病原菌對抗菌藥物、消毒劑、洗滌劑、外界環境變化和宿主免疫系統的抵抗力[6]，造成細菌難以被殺滅與清除，形成持續性的感染或反復感染導致CAUTI難以控制。因此本研究將重點以細菌生物膜為突破點，探討如何防治CAUTI，擬通過采用五味消毒飲加減聯合抗生素治療CAUTI，觀察其對CAUTI的臨床療效以及抑制關鍵性致病因素細菌生物膜的情況，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究納入的病例來自2019年1月至2021年1月在成都中醫藥大學附屬醫院收治的CAUTI患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組42例。對照組平均年齡65.08±10.46歲，觀察組平均年齡61.98±11.72歲；對照組男性26人，女性24人，觀察組男性28人，女性22人；治療前對照組尿常規白細胞數340.56±101.00，觀察組334.60±99.18；治療前對照組IL-6為112.119 pg/mL，觀察組為112.89 pg/mL；治療前對照組C反應蛋白為47.99±15.94，觀察組為43.62±17.55。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準：根據《成人導管相關尿路感染的診斷、預防和治療——2009年美國感染病學會國際臨床實踐指南》、《2018歐洲泌尿外科學會EAU指南：泌尿系感染》：

①留置導尿管患者，新近出現的尿路刺激癥狀。②或有尿道灼熱、排尿困難、發熱、寒戰、無誘因昏睡、腰痛、肋脊角叩痛、急性血尿、盆腔不適、出現恥骨上方疼痛或者壓痛，腎區叩痛，伴有或不伴有發熱，且無其他原因可以解釋。③男性尿液分析中白細胞>5個/HP，女性尿液分析中白細胞>10個/HP，患者CAUTI導管尿培養菌落計數≥103CFU/mL。

中醫證候診斷標準：參照《中醫常見病臨床診療指南》（2008年）淋證、《中醫內科學》（第八版）對“熱淋”的診斷標準。

主癥：尿頻，尿道燒灼感，刺痛感，尿色黃赤，小腹拘急疼痛。次癥：可見發熱惡寒寒熱，口干口苦，惡心嘔吐，或有腰痛拒按，或有大便秘結。舌脈：舌紅，舌苔黃膩，脈滑數。

1.3 納入標準

①簽署知情同意書；②符合CAUTI診斷標準，并仍需繼續留置尿管的患者；③入選年齡18-80歲；

1.4 排除標準

①診斷不成立或尚未構成診斷的患者；②年齡不符合本研究范圍的患者；③女性患者妊娠期和哺乳期的患者；④已知對本研究所使用的中藥及受試驗藥物過敏的患者；⑤伴有重大疾病致使器官功能不全的患者；⑥嚴重心腦血管疾病風險患者，如嚴重心律失常、嚴重的冠脈疾病等；⑦患有精神類疾病患者，如癲癇、精神病、偏執狂等；

2 治療方法

（1）對照組：方案根據《2009年美國感染病學會國際臨床實踐指南-成人導管相關尿路感染的診斷、預防和治療》及《2014年英國預防醫院感染循證指南-預防留置導尿管相關感染的指南》進行擬定。

①積極治療原發疾病，避免和消除誘發因素；

②一般治療：囑患者多飲水增加出入量，常規護理是在早晨和晚上對外陰和尿道口周圍區域進行一次消毒，并在每次排便后清潔肛門和外陰和尿道口，盡可能的保證導尿管區域及周圍皮膚干潔。

③抗感染：若無明顯抗感染指征則不使用抗菌藥物，具體抗菌藥物應根據尿培養結果和細菌耐藥情況選擇，在尿培養結果未回之前，若有抗菌藥物使用指征，則根據指南首選鹽酸左氧氟沙星注射液（制造商：揚子江藥業集團有限公司，規格：0.3 g用法：0.3 g 靜脈注射 qd。

（2）治療組 ：采用臨床常規治療方案聯合中醫藥五味消毒飲加減方進行治療，療程7天。

野菊花15 g 紫花地丁15 g 紫背天葵15 g 金銀花30 g

蒲公英10 g 龍膽草10 g 金錢草30 g 車前草30 g 生甘草10g

用法：溫熱后口服,每次一瓶，日3次，餐后半小時后服用。

①血糖控制情況：在入院、出院及出院3個月時比較兩組患者空腹及餐后2 h血糖，記錄3 d同一時段血糖取平均值。②治療依從性：在出院3個月時對比兩組患兒治療依從性，從藥物治療，飲食治療和運動治療3個方面進行評價，每個方面均包括完全依從、部分依從和不依從，依從率=（完全依從+部分依從）/總例數×100.00%。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

①觀察兩組患者治療治療后臨床療效。②觀察兩組患者中醫證候評分。③觀察兩組患者炎癥等實驗室指標。④掃描電鏡觀察患者經治療后的導尿管尖端片段細菌生物膜情況。

3.2 療效判定標準

參照2016年頒布的《中華人民共和國中醫藥業標準—中醫病癥診斷療效標準》擬定：①臨床痊愈：所有不適癥狀均消失，化尿常規檢查無問題，三次尿培養都是陰性。②顯效：不適癥狀都得到緩解，化驗尿常規相對無問題，尿培養都能轉陰。③有效：部分不適癥狀有改善，化驗尿常規有變化，尿培養還有陽性出現，但菌數變少?？傆行?（治愈例數+有效例數）/總例數×100%。

3.3 統計學方法

采用SPSS 24.0統計軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用x2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

4 結果

4.1 兩組患者臨床療效

表1 兩組臨床療效比較

兩組患者治療后臨床療效比較采用秩和檢驗，Z=-1.224，p>0.05，差異無統計學意義，說明治療組與對照組療效相當。

4.2 兩組患者治療后中醫證候積分比較

表2 兩組治療前后總證候積分比較（x±S）

兩組在治療前后總證候積分采用t檢驗比較，經治療后兩組總證候積分均有下降，組間比較差異有統計學意義，說明治療組在癥狀方面緩解的功效優于對照組。

4.3 炎癥相關指標比較

表3 兩組治療后炎癥相關指標比較（x±S）

兩組在治療后尿白細胞、尿細菌技術及IL-6均有一定的下降，組間比較差異有統計學意義；C-反應蛋白經治療后組間比較，差異無統計學意義。

4.4 細菌生物膜生長能力比較

表4 兩組治療前后細菌生物膜比較

兩組患者治療后導管尖端，細菌生物膜形成能力比較差異有統計學意義，治療組優于對照組（p<0.05）。

4.5 不良反應

5 討論

由于CAUTI的高發以及難以治愈導致越來越多的人在關注此類疾病。相關研究表明，長期需要導尿的患者每增加一天置管時間，CAUTI感染率增加5%-8%[7]，而長期導尿的患者CAUTI的發生率甚至達到了100%[8]。在某些患者中，細菌在尿道中沉降定植并引起尿路感染；嚴重病例可引起如導致男性前列腺炎、附睪炎、膀胱炎、腎盂腎炎、菌血癥、心內膜炎、腦膜炎等并發癥甚至死亡[9]?？梢奀AUTI的發生不但對國家醫療資源及社會經濟造成負擔。而細菌生物膜的過度形成，是增強CAUTI病原菌抵抗力、降低抗菌藥物療效的致病關鍵因素[10]，因此本研究采用掃描電鏡技術觀察中醫藥對于該關鍵致病因素的影響，為緩解CAUTI開辟新的思路。

本研究基于CAUTI的關鍵性致病因素進行挖掘中醫藥對于CAUTI的具體療效。然而傳統醫學當中并無CAUTI的論述，因此需要結合CAUTI的病因病機、致病特點等進行分析。從病因病機角度分析，而疾病的發生CAUTI的發生是由于導尿時細菌通過尿管被帶入膀胱，或因留置尿管時細菌沿尿路逆行進入膀胱，從而造成尿路感染，并引發尿急、尿頻、尿痛，淋漓不盡，小腹拘急，甚至痛引腰腹的一系列的臨床癥狀。從中醫角度分析可理解為由于熱毒竄入溺竅，直犯膀胱，而在朱丹溪《丹溪心法》“淋者，小便淋瀝，欲去不去，不去又來……淋有五，皆屬乎熱?！鼻逦年U述了淋證的病因，與CAUTI的病因暗合，因此仍應將其歸屬于祖國醫學的“淋證”范疇，同時辨證方面應主以“熱”當先。

從病機角度看，細菌進入尿路，在內環境穩定后可以不斷的生成細菌生物膜進行自我保護，達到細菌難以清除，疾病難以治愈的目的。同時“淋”證的病因角度分析，“毒”邪屬于內生之毒，同時“毒”的生成無外乎包括三點：①邪甚成毒②邪蘊成毒③邪聚成毒[11]。在此類淋證中“毒”主要是由于濕熱蘊結下焦，濕熱未及時清除，熱甚勢必化毒，正如《成方便讀》言“毒者，火邪之盛也?！惫省靶吧醭啥尽?；而《金匱要略?心典》曰：“毒，邪氣蘊結不解之謂”，《諸病源候論》云“邪氣蘊結不解”均揭示了毒邪是由于邪氣蘊結而成，中醫認為“淋”證病位處于下焦濕地，而CAUTI病程纏綿蘊結不解，故“邪蘊成毒”；同時由于下焦熱盛發病，“濕熱”之邪聚集于此地，“毒”邪便生，故“邪聚成毒”。由此可見“毒邪”的發生始終伴隨著淋證的致病過程。綜上所述CAUTI的中醫病因病機為“熱毒蘊結”，而通過“清熱解毒”的方法符合CAUTI的中醫致病特點。

此外由于CAUTI的特殊性，需要針對性的選擇方劑，在《中醫內科學》當中并無對熱毒蘊結的辨證給出相應的方劑，因此在方劑選擇方面仍需慎重。在CAUTI處于急性發作期或慢性感染急性發作的尿路感染患者深入分析不難發現上述所說“熱”與“毒”是疾病發生發展的關鍵，認為本病的發生是由于“‘熱邪’侵襲下焦水濕之地，‘濕熱蘊毒’所致膀胱氣化不利”而至CAUTI難以治愈。根據“急則治其標，緩則治其本”的原則，對此類患者提出采用以“清熱解毒”立法的五味消毒飲加減方進行治療。主要由于CAUTI的主要病理因素為“熱”“毒”相互交雜，而五味消毒飲加減方中方中金銀花為君藥，行于諸經，既有清熱之功，又解蘊結之毒；銀花、野菊花入氣分，蒲公英、紫花地丁善于清熱入血能夠有效改善熱毒之表象，且菊花、地丁、公英、天葵解毒兼清熱利濕之法，可以輔助君藥清解熱邪、解除毒邪，是為臣藥。紫背天葵排蘊結之瘀毒、且清三焦之火，同時野菊花、紫花地丁可入肝經，肝經繞陰器而行，可使藥力直達病位。加用的龍膽草、金錢草、車前草三藥合用加強該方清熱解毒之功，加強利濕通淋之效，對“淋證”具有較強的針對性，同時加用生甘草調和諸藥，瀉火解毒，防止清解之力過強傷及正氣。方中諸藥相合，清解之力尤強，使得治法與病機環環相扣，共湊清“熱”解“毒”兼祛“濕”之妙用，其不愧為“清熱解毒”現代百首名方劑之一，具有重要的使用與研究價值。因此在本研究中使用清熱解毒方劑五味消毒飲作為觀察組使用。

在本研究當中發現，觀察組總有效率為90%，對照組總有效率為88%，兩組總有效率差異無統計學意義。而在癥狀改善方面觀察組證候積分3.52±1.87，對照組證候積分4.60±1.53，兩組證候積分差異有統計學意義，說明了在緩解患者臨床癥狀方面，加用五味消毒飲具有一定的臨床應用價值。同時在炎癥控制方面，觀察組的在尿白細胞數、尿細菌計數及C-反應蛋白方面與對照組治療后差異無統計學意義，而IL-6方面兩組差異有統計學意義。同時在關鍵性致病因素方面，觀察組抑制細菌生物膜形成能力優于對照組。

綜上所述，五味消毒飲聯合抗生素在防治CAUTI方面與常規治療療效相當，但在改善癥狀方面優于常規治療，同時在抑制細菌生物膜方面有一定優勢。但本研究存在受限區域細菌譜差異、導管取材差異、患者尿道內環境差異等的影響。因此今后可采取多中心，大樣本量的方法進行深入探索，進一步觀察該方案的臨床療效。