續命通脈湯治療急性缺血性卒中療效及對血清S100B蛋白表達的影響?

曾子修 傅澤鋒 肖 云 陳 倩 連志云 趙玉華 藍曉芳閆俊峰 米秀娟 唐國華 李金容 謝 鑫 唐 軍△

（1.重慶市中醫院，重慶 400021；2.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002）

急性缺血性卒中（AIS），即中醫“中風”，系由各種原因導致局部腦組織缺血缺氧性壞死，從而出現相應神經功能缺失的一類臨床綜合征［1］。我國腦卒中疾病負擔沉重，發病率和患病率呈增長趨勢，已成為造成過早死亡和疾病負擔的首位原因［2-3］。缺血性卒中急性期是中風病情驟變、病勢險惡、難治難愈的關鍵節點，因而亦是臨床救治的關鍵環節。當前，現代醫學治療AIS主要以靜脈溶栓、血管內治療所介導的血管再通為主，然而，因受制于狹窄的溶栓時間窗或高昂的治療費用，僅有不到5%的患者獲得救治［4］。中醫在AIS防治中發揮重要作用，并在改善AIS患者癥狀、減緩并發癥、提高生活質量方面有其獨特優勢［5-6］。續命通脈湯系本研究團隊結合多年臨床觀察，針對中風“正氣虛損，腦脈痹阻”之核心病機，由《備急千金要方》中的小續命湯加減化裁而來。本文通過研究續命通脈湯治療AIS的臨床療效及對AIS患者血清星型膠質源性蛋白（S100B）表達的影響，為臨床治療AIS提供思路和借鑒?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）AIS診斷標準：參照2014年中華醫學會神經病學分會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》［7］。2）納入標準：符合上述西醫診斷標準；3分≤NIHSS評分≤15分；AIS發病在72 h以內；年齡40～80歲；受試者知情并簽署知情同意書。3）排除標準：符合溶栓治療條件并準備接受或已經接受溶栓治療者；符合血管內治療條件并準備接受或已經接受血管內治療者；檢查證實合并腦部外傷、腦部腫瘤、腦寄生蟲病等其他腦部疾病，或合并免疫系統疾病者；有卒中病史且遺留后遺癥嚴重影響結局測評者，即本次卒中發病前改良Rankin量表得分≥2分；合并惡性腫瘤、惡病質，中重度營養不良（白蛋白<25 g/L，BMI<17 kg/m2）者；合并嚴重肝、腎功能不全者；合并有其他影響肢體活動功能且肢體活動功能障礙影響神經功能檢查者；研究者認為可能限制神經功能評價或影響隨訪的其他疾病或精神病者；妊娠或哺乳期婦女；3個月內參加其他藥物臨床試驗者；有本研究中所使用藥物治療的禁忌證者。4）終止標準：治療過程中發生嚴重不良事件、并發癥等不宜繼續接受研究的受試者或病情加重需接受其他有效治療者。5）脫落標準：受試者在研究過程中自行退出臨床試驗或未按規定服藥或嚴重違背試驗方案者，視為脫落病例。對于脫落病例，應記錄受試者脫落原因，若是因不良反應而自動退出者，應詳細記錄不良反應的癥狀，并根據實際情況給予相應的治療建議。

1.2 臨床資料 本研究采用隨機對照的臨床試驗設計。病例來源于2018年12月至2021年7月就診于重慶市中醫院（南橋寺院區）腦病科住院部的AIS患者，采用隨機數字表法按1∶1的比例分為觀察組與對照組。所有受試者在納入研究前充分知曉試驗過程及注意事項，并簽署知情同意書。本研究共納入符合納排標準的AIS患者212例（觀察組106例，對照組106例）。212例患者中，臨床資料完整可用的為201例（觀察組101例，對照組100例），共脫落11例，臨床試驗完成率為94.81%。觀察組脫落的5例中，1例在試驗期間未按方案規定服藥，1例出現腹瀉而停服中藥，其余3例未滿觀察期自動出院而剔除。對照組脫落的6例中，4例行血管內治療而剔除，其余2例未滿觀察期自動出院而剔除。臨床資料見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 對照組依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］及《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》［8］予以西醫常規內科治療。主要包括抗血小板（阿司匹林或氯吡格雷）、控制危險因素（血壓、血糖、血脂、房顫等）、健康教育（戒煙、戒酒、控制體質量、低鹽飲食、適量運動）等。觀察組在對照組治療基礎上加用續命通脈湯，方藥組成：人參10 g，制附子15 g，川芎15 g，白芍15 g，生地黃15 g，石菖蒲15 g，地龍15 g，防風10 g，黃芩15 g，桂枝15 g，大黃10 g，體外培育牛黃0.15 g。上述方藥除去體外培育牛黃，由重慶市中醫院藥劑科統一制作成口服制劑，每日1劑，每次150 mL，每日3次，體外培育牛黃兌藥沖服每次0.05 g，每日3次。兩組均連續治療14 d。

1.4 檢測指標 1）兩組治療前后分別抽取靜脈血5 mL，靜止30 min后3 000 r/min離心10 min。采用金磁微粒免疫層分析法測定血清S100B蛋白水平（S100B試紙購于西安金磁納米生物技術有限公司，編號20160010），操作過程嚴格按照說明書進行。2）主要療效指標采用美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）對受試者治療前后神經功能進行評定，NIHSS評分越高表明神經功能缺損越嚴重［9］。3）次要療效指標采用Barthel指數評定量表（BI）評價受試者治療前后日常生活能力，BI記分為0～100分，BI越高，表明日常生活能力越好［10］；4）采用功能綜合評定量表（FCA）評估受試者治療前后功能狀況，FCA最低評分1分，總分108分。分值越高，說明日常生活能力及運動功能越好［11］。5）比較兩組受試者治療前后血清S100B蛋白含量。6）兩組治療前后血、尿常規、心電圖、肝功能［谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）］、腎功能［尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（CR）］、凝血功能、D-二聚體（D-D）及試驗期間可能出現的不良事件或不良反應。

1.5 療效標準 參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）》［12］，根據NIHSS評分結果判定療效。治愈：NIHSS評分下降≥90%；顯著進步：NIHSS評分下降≥46%；進步：NIHSS評分下降≥18%；無效：NIHSS評分下降<18%或甚至升高。有效率=治愈率+顯著進步率。

1.6 統計學處理 應用SPSS26.0統計軟件。計數資料采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，若符合正態分布及方差齊性，則兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內前后比較采用配對t檢驗。若計量資料不符合正態分布和（或）方差不齊，則采用非參數秩和檢驗。采用雙側假設檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后的NIHSS、BI、FCA評分及S100B水平比較 見表2。兩組治療后NIHSS評分均比治療前明顯下降，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。組間比較發現，治療前兩組NIHSS評分差異無統計學意義（P>0.05）；治療14 d后，觀察組NIHSS評分較對照組明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05），提示觀察組較對照組在改善AIS患者神經功能缺損上更具優勢。兩組治療后BI及FCA評分均比治療前明顯升高，差異具有統計學意義（P<0.01）。組間比較發現，治療前兩組BI及FCA評分對比，差異無統計學意義（P>0.05）；治療14 d后，觀察組較對照組BI及FCA評分均明顯增高，差異具有統計學意義（均P<0.05），提示觀察組較對照組在改善AIS患者日常生活能力及運動功能上更具優勢。兩組治療后S100B水平均比治療前明顯降低，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）；組間比較發現，治療前兩組S100B水平，差異無統計學意義（P>0.05），治療14 d后，觀察組較對照組S100B水平明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05）。

表2 兩組治療前后NIHSS、BI、FCA評分及S100B水平比較（±s）

表2 兩組治療前后NIHSS、BI、FCA評分及S100B水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，??P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05。

組別觀察組（n=101）對照組（n=100）時間治療前治療后治療前治療后NIHSS（分）5.06±2.59 2.66±2.43**△5.02±2.51 3.04±2.45**BI（分）59.90±14.58 83.12±9.30**△60.15±16.23 76.45±16.05**FCA（分）72.82±16.14 88.91±15.71**△72.38±18.64 83.97±16.27**S100B（μg/L）1.13±0.57 0.77±0.29**△1.07±0.53 0.91±0.49**

2.2 兩組臨床療效比較 見表3。觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。

表3 兩組臨床療效比較（n）

2.3 安全性評價 治療期間兩組患者均未觀察到嚴重的藥物不良反應。觀察組出現腹瀉1例，經對癥處理后緩解。兩組患者血常規、心電圖、肝腎功能、凝血功能等檢查均未見明顯異常。

3 討論

AIS屬中醫學“中風”范疇，其多發于中老年患者，蓋“人年四十則陰氣自半也”“人至五六十，氣血就衰”，氣血陰陽虛衰所致的正氣不足是中風發病的基本前提［13］。如李東垣在《醫學發明·中風有三》中所言“中風者，非外來風邪，乃本氣自病也。凡人年逾四旬氣衰之際，或因憂喜忿怒傷其氣者，多有此證，壯歲之時無有也”［14］。根據葉天士所云“至虛之處，便是留邪之地”之理，氣血陰陽虧虛日久，易致營衛之行留阻，因虛留滯，或為痰濁、或為瘀血、或為氣滯、或化火生風，此等實邪痹阻腦脈，則易發為中風［15-16］。正如劉河間在《素問玄機原病式·火類》中所言“中風癱瘓者，非謂肝木之風實甚而卒中之，亦非外中于風，良由將息失宜，心火暴甚，腎水虛衰不能制之，則陰虛陽實，而熱氣怫郁，心神昏冒，筋骨不用，而卒倒無所知也”［17］?？梢娬撔皩嵞酥酗L病之核心病機。由此，本研究團隊結合先賢的理論及長期的臨床觀察，總結出AIS核心病機為“正氣虛損、腦脈痹阻”。

針對AIS“正氣虛損、腦脈痹阻”之核心病機，應以培正填虛合以祛邪通絡為治療大法。以此理論為導，本研究團隊自擬續命通脈湯治療AIS。該方由《備急千金要方》中的小續命湯加減化裁而來，即在小續命湯原方上去掉部分祛風解表之藥（麻黃、杏仁、生姜、防己、甘草），而加上補虛、消痰、化瘀、瀉熱、熄火之品（生地黃、石菖蒲、地龍、黃芩、大黃、牛黃）。方中以人參大補元氣為君；以制附子補氣溫陽、白芍補血柔肝、生地黃養陰生津為臣，此三者配合君藥以補諸虛，扶助正氣而治本；佐石菖蒲、牛黃清心化痰開竅，地龍、川芎活血化瘀通絡，防風、桂枝扶陽祛風，大黃、黃芩清熱瀉火，諸味藥物祛除實邪以治標。諸藥合用，扶正祛邪并重，共奏補虛通脈，化痰通絡，瀉火祛風之功。值得一提的是，本研究團隊認為續命通脈湯可作為治療AIS的通用方，蓋其遣方用藥謹遵中風急性期“正氣虛損，腦脈痹阻”之核心病機，對中風急性期出現的各種虛、實類證候均有所兼顧，并非僅針對中風急性期某一類中醫證候所擬，故本研究在納入AIS患者時未特定限制中醫證候類型。

本研究結果發現，續命通脈湯治療后較治療前可顯著降低AIS患者NIHSS評分，顯著提高AIS患者BI及FCA評分，說明續命通脈湯可有效改善AIS患者神經功能缺損癥狀，提高AIS患者日常生活能力及運動功能，對AIS患者的康復起明顯作用。同時研究結果提示，相較于西醫常規內科治療，加用續命通脈湯在改善患者神經功能缺損、日常生活能力等方面更具優勢。

另外，本研究發現續命通脈湯可顯著降低AIS患者血清S100B水平。S100B為當前公認的缺血性腦損傷生物標志物之一［18］，其主要由中樞神經系統的星形膠質細胞合成，正常情況下含量較少。AIS發生后，S100B可大量合成并分泌，能促進機體分泌多種細胞因子（IL-1β、IL-6、INF-α等）參與調節機體免疫功能及炎癥反應等過程，與腦損傷嚴重程度呈正相關。故S100B對AIS患者病情嚴重程度評估及預后有重要意義［19-20］。本研究顯示續命通脈湯能顯著降低AIS患者血清S100B水平，提示S100B蛋白可能是續命通脈湯減輕AIS患者神經功能缺損，改善日常功能的潛在靶點。

綜上，本研究揭示續命通脈湯可安全、有效地減輕AIS患者神經功能缺損癥狀，提高患者的生活質量，使患者在治療中獲益，其療效機制可能與降低AIS患者血清S100B蛋白相關。然而本研究缺乏長期觀察結果，以及遠期療效評價，后期可適當增加隨訪時間點，以期動態觀察續命通脈湯治療AIS的臨床療效。本研究側重臨床療效評估，后期可開展網絡藥理學研究及基礎實驗研究，進一步探索續命通脈湯治療AIS的分子生物學機制。