安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效的meta分析

陳創歡　王振常2　甘鈞元

[摘要] 目的 采用系統評價方法評價安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效。 方法 通過計算機檢索中國知網、維普、萬方及PubMed、Eambase、Cochrane數據庫公開發表文獻，檢索時間自建庫至2021年10月，檢索關于安絡化纖丸（ALX）聯合恩替卡韋（ETV）治療慢性乙型肝炎肝纖維化的隨機對照試驗（RCT）文獻，對納入文獻采用Cochrane評價工具進行偏倚風險評價，采用Revman5.3版軟件進行meta分析。 結果 共有10個RCT納入本研究。Meta分析顯示，HA[MD=-67.75，95%CI（-83.02，-52.47），Z=8.69，P<0.00001]、LN[MD=-45.20，95%CI（-64.12，-26.29），Z=4.68，P<0.00001]、PCⅢ[MD=-57.86，95%CI（-76.47，-39.24），Z=6.09，P<0.00001]、Ⅳ-C[MD=-46.47，95%CI（-60.31，-32.63），Z=6.58，P<0.00001]、ALT[MD=-17.92，95%CI（-29.87，-5.9），Z=2.94，P=0.003]、脾臟厚度[SMD=-0.92，95%CI（-1.33，-0.52），Z=4.46，P<0.00001]。兩組患者在改善門靜脈內徑方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 安絡化纖丸聯合恩替卡韋能顯著改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者的血清肝纖維化指標、谷丙轉氨酶及脾臟厚度。

[關鍵詞] 安絡化纖丸;恩替卡韋;肝纖維化;慢性乙型肝炎;Meta分析

[中圖分類號] R575.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）15-0016-05

Meta-analysis of therapeutic effect of Anluohuaxian pill combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B liver fibrosis

CHEN Chuanghuan WANG Zhenchang GAN Junyuan

1.Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530001，China;2.Department of Spleen， Stomach and Liver Diseases， Guangxi International Zhuang Medicine Hospital， Nanning 530219，China

[Abstract] Objective To evaluate the therapeutic effect of Anluohuaxian pill combined with entecavir in the treatment of chronic hepatitis B liver fibrosis. Methods Published literatures in CNKI， VIP， Wanfang， PubMed， Embase and Cochrane databases were searched by computer. Retrieval time was from when the databases were set up to October 2021. The randomized controlled trials （RCTS） of Anluohuaxian pill （ALX） combined with entecavir （ETV） in the treatment of chronic hepatitis B liver fibrosis were reviewed. The Cochrane evaluation tool was used to evaluate the risk of bias for the included literatures， and the Revman5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 10 RCTs were included in this study. Meta-analysis showed HA [MD=-67.75，95%CI（-83.02，-52.47），Z=8.69，P<0.00001]， LN[MD=-45.20，95%CI （-64.12， -26.29），Z=4.68，P<0.00001]， PC Ⅲ[MD=-57.86， 95%CI （-76.47， -39.24）， Z=6.09， P<0.00001]，Ⅳ-C[MD=-46.47， 95%CI （-60.31，-32.63），Z=6.58，P<0.00001]， ALT [MD=-17.92，95%CI（-29.87，-5.9），Z=2.94，P=0.003]， and the spleen thickness [SMD=-0.92， 95%CI （-1.33，-0.52），Z=4.46，P<0.00001]. No statistically significant difference was observed in improving portal vein inner diameter between the 2 groups（P>0.05）. Conclusion Anluohuaxian pill combined with entecavir can significantly improve the serum liver fibrosis index， glutamic-pyruvic transaminase and spleen thickness in patients with chronic hepatitis B liver fibrosis.7E529C55-1736-46C6-B833-FD90115C963E

[Key words] Anluohuaxian pill; Entecavir; Liver fibrosis; Chronic hepatitis B; Meta-analysis

肝纖維化（hepaticfibrosis，HF）是由于病毒感染、寄生蟲、藥物等多種因素在多分子通路的協同作用下引起細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）過度沉積或降解而導致肝功能異常的一種可逆的肝組織損傷過度修復反應[1]。隨著病程進展，不加以控制，會發展成為肝硬化[2]，甚至肝癌（hepaticcellcarcinoma，HCC）的發生[3]。據研究報道，全球約20億人感染乙型肝炎病毒[4]，而我國是世界上感染人數最多的國家，據研究表明，我國超過60% HF及80% HCC均與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染相關[5]。據研究報道，早期肝纖維化是可逆的，因此預防肝病發展的關鍵在于早期干預及阻止HF的發展[6]，針對HBV感染所致的HF，核苷酸類和干擾素抗病毒為目前的主流用藥，其次有效控制HBV復制，降低肝硬化及肝癌的發生率，甚或改善肝纖維化的作用。但是，單純的抗病毒治療容易產生耐藥性及不良反應增多。祖國傳統醫學在治療肝纖維化方面具有獨到見解處。近年來，在抗病毒、抑制肝纖維化及改善肝功能等方面的文獻報道中，安絡化纖丸聯合恩替卡韋療效顯著，但仍缺乏高質量的系統評價證據支持。本文通過全面檢索關于安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者的文獻，采用Cochrane系統評價方法，對納入研究進行meta分析，以期為臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索國內外發表的安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化（randomized controlled? trial，RCT）的文獻，檢索時間自建庫至2021年10月。以中文檢索詞“肝纖維化、乙型肝炎、安絡化纖丸、恩替卡韋”為檢索詞，在中國知網、萬方、維普三個中文數據庫進行檢索;以“Liver Cirrhosis、Hepatitis B、AnluoHuaxian、Entecavir”為檢索詞，在PubMed、Eamaese及Cochrane三個英文數據庫進行檢索。檢索方式采用主題詞與自由詞相結合。

1.2 文獻的納入及排除標準

1.2.1 納入標準? （1）研究類型：安絡化纖丸與恩替卡韋兩者聯合治療慢性乙型肝炎肝纖維化的RCT試驗。（2）研究對象：診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）[7]的慢性乙型肝炎肝纖維化患者。（3）干預措施：試驗組為安絡化纖丸聯合恩替卡韋、對照組為單用恩替卡韋。（4）療程≥48周。（5）結局指標：①肝纖四項：透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）;②肝功能指標：谷丙轉氨酶（ALT）;③影像學指標：門靜脈內徑、脾臟厚度。納入文獻語言限定中英文。

1.2.2 排除標準? 滿足以下1條或多條者予排除：①文獻類型：綜述、動物實驗等;②由其他原因引起的肝纖維化，如肝吸蟲感染、酒精等;③合并甲、丙等病毒性肝炎及肝惡性腫瘤、肝性腦病等嚴重肝病;④數據缺失及研究方案不完整;⑤重復發表文獻。

1.3 文獻篩選及數據提取

以2位研究員單獨進行文獻篩選，遇分歧時，由第3位研究員進行復核確認。對納入研究進行數據提取與整理，采用Cochrane評價工具進行偏倚風險性評價，以“低風險”“中風險”及“高風險”三個標準，對下列6個條目[8]的具體內容進行評價，評價條目包括：（1）是否隨機分配以及隨機方法;（2）是否分配隱藏;（3）是否采用盲法（單盲、雙盲）;（4）結果數據的完整性;（5）選擇性報告研究結果;（6）其他偏倚來源。

1.4 統計學方法

對納入文獻的統計資料，采用Revman5.3版本軟件進行meta合并分析。效應量方面，采用95%可置信區間（confidenceinterval，CI）表示，納入結局指標中HBV-DNA轉陰率為二分類變量，則采用相對危險度（relative risk，RR）作為療效分析統計量;肝纖四項、ALT、門靜脈內徑及脾臟厚度為連續型變量，則采用均數差（meandifference，MD）或標準均數差（standard mean difference，SMD）作為療效分析統計量。異質性方面，若I2>50%，提示有顯著異質性，則采用隨機效應模型進行meta分析。若I2≤50%，提示無顯著異質性，則采用固定效應模型進行meta分析。采用倒漏斗圖法分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻基本特征

通過計算機共檢索出140篇文獻，初篩符合文獻共59篇，復篩文獻共28篇，然后仔細對全文進行閱讀，最終納入10篇RCT文獻[9-18]。納入研究的干預組與對照組患者的年齡、性別、病程等無統計學差異，基線具有可比性。干預組恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療，對照組單用恩替卡韋治療，療程為48周、6個月或12個月。

2.2 納入文獻的質量評價

所納入10項RCT中，在隨機分配方法方面，均采用隨機分組，有3項研究[16-18]描述采用數字隨機方法，余研究未詳細描述隨機方法;在結果數據的完整性方面，其中1項研究[13]存在數據不完整，對照組有1例患者脫落出組，余研究數據均完整;在分配隱藏、盲法及隨訪方面，均未提及。綜上，說明本文納入的文獻質量不高，在一定程度上會降低本研究的證據強度及可信性。

2.3 meta分析結果

2.3.1 透明質酸? 共有10項RCT報道透明質酸，經異質性檢驗（P<0.00001，I²=93%），提示異質性顯著，以用藥方案及療程進行亞組分析后，異質性仍高，故采用隨機效應模型，結果顯示，MD=-67.75[-83.02，-52.47]，Z=8.69，兩組差異有統計學意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯合安絡化纖丸組在降低透明質酸方面明顯高于單用恩替卡韋組。見圖1。7E529C55-1736-46C6-B833-FD90115C963E

2.3.2 層黏連蛋白? 共有10項RCT報道層黏連蛋白，經異質性檢驗（P<0.00001，I²=96%），提示異質性顯著，以用藥方案及療程進行亞組分析后，異質性仍高，故采用隨機效應模型，結果顯示，MD=-45.20[-64.12，-26.29]，Z=4.68，兩組差異有統計學意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯合安絡化纖丸組在降低層黏連蛋白方面明顯高于單用恩替卡韋組。見圖2。

2.3.3 Ⅲ型前膠原? 共有10項RCT報道Ⅲ型前膠原，經異質性檢驗（P<0.00001，I²=95%），提示異質性顯著，以用藥方案及療程進行亞組分析后，異質性仍高，故采用隨機效應模型，結果顯示，MD=-57.86[-76.47，-39.24]，Z=6.09，兩組差異有統計學意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯合安絡化纖丸組在降低Ⅲ型前膠原方面明顯高于單用恩替卡韋組。見圖3。

2.3.4 Ⅳ型膠原? 共有9項RCT報道Ⅳ型膠原，經異質性檢驗（P<0.00001，I²=91%），提示異質性顯著，以用藥方案及療程進行亞組分析后，異質性仍高，故采用隨機效應模型，結果顯示，MD=-46.47[-60.31，-32.63]，Z=6.58，兩組差異有統計學意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯合安絡化纖丸組在降低Ⅳ型膠原方面明顯高于單用恩替卡韋組。見圖4。

2.3.5 谷丙轉氨酶? 共有9項RCT報道谷丙轉氨酶，經異質性檢驗（P<0.00001，I²=98%），提示異質性顯著，以用藥方案及療程進行亞組分析后，異質性仍高，故采用隨機效應模型，結果顯示，MD=-17.92[-29.87，-5.9]，Z=2.94，兩組差異有統計學意義（P=0.003<0.05），表明恩替卡韋聯合安絡化纖丸組在降低谷丙轉氨酶方面明顯高于單用恩替卡韋組。見圖5。

2.3.6 門靜脈內徑? 共有5項RCT報道門靜脈內徑，經異質性檢驗（P<0.00001，I²=92%），提示異質性顯著，以用藥方案及療程進行亞組分析后，異質性仍高，故采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，SMD=-0.57[-1.31，0.16]，Z=1.53，兩組差異無統計學意義（P>0.05），表明恩替卡韋聯合安絡化纖丸組在降低門靜脈內徑方面與單用恩替卡韋組無差別。見圖6。

2.3.7 脾臟厚度? 共有5項RCT報道脾臟厚度，經異質性檢驗（P=0.002，I²=76%），提示異質性顯著，以用藥方案及療程進行亞組分析后，異質性仍高，故采用隨機效應模型，結果顯示，SMD=-0.92，[-1.33，-0.52]，兩組差異有統計學意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯合安絡化纖丸組在降低脾臟厚度方面明顯高于單用恩替卡韋組。見圖7。

2.3.8 倒漏斗圖分析 以透明質酸指標作倒漏斗圖進行發表偏倚觀察，結果提示漏斗不對稱，存在一定的發表偏倚。見圖8。

3 討論

肝纖維化在祖國傳統醫學上并無確切記載，但按其癥狀可歸屬“黃疸”“脅痛”“積聚”“鼓脹”等范疇，致病因素有外感六淫疫毒、內括七情內傷等[19]，以“毒”“瘀”“痰”“虛”致正虛邪盛，邪毒入絡，肝絡受損，氣滯血瘀為主要病機。臨床研究表明，活血化瘀、滋補肝腎等治療方法可有效延緩或逆轉肝纖維化發展[20]。近些年來報道中醫藥治療肝纖維化的相關文獻日益增多，因中藥復方具有多成分、多靶點、不良反應小的優勢[21]，且在改善血清肝纖維指標、縮小脾臟等方面療效出色，目前已成為治療肝纖維化的新方向，其中以安絡化纖丸等中藥復方為代表[22]。安洛化纖丸由三七、牛黃、地黃、水蛭、雞內金、瓦楞子、白術、郁金、牡丹皮、水牛角、僵蠶、地龍等中藥組成，全方以肝脾雙補為主要特點，共奏涼血散結、養肝活血之功。其中，三七具有活血化瘀之功效，其提取物三七總皂苷對肝纖維化的肝組織有保護作用[23]。恩替卡韋是目前治療主要的抗病毒藥物之一，需長期服藥[24]，且無法有效阻止肝纖維化進展及降低肝癌發生率，故僅采取針對病因的方式進行抗病毒治療仍不夠，還需聯合抗纖維化藥物。石栓柱等[25]研究表明，安絡化纖丸聯合恩替卡韋能促使肝纖維降解吸收，減緩纖維化進程。聶紅明等[26]研究表明恩替卡韋聯合安絡化纖丸能顯著激活角質酶，加速纖維化的分解，進而可以緩解，甚至逆轉纖維化。本meta研究共納入10篇RCT，分析結果顯示，安絡化纖丸聯合恩替卡韋能有效降低肝纖維化血清學標志物（透明質酸、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原）、谷丙轉氨酶及脾臟厚度，與大多數臨床研究結果相符，但是在降低門靜脈內徑方面，沒有明顯的作用。

本研究也存在一些不足與局限性：①關于偏倚風險，鑒于本文納入的RCT在盲法、分配方法及分配隱藏上均未提及，總體質量不高，故在一定程度上會造成偏倚，影響證據的可信度。②關于異質性，本文在大部分結局指標進行合并分析時，發現異質性過高，按用藥和療程兩個組內因素進行亞組分析時，異質性居高不下，這可能與納入病例的肝纖維化分級的不同有關。故應從整體上提高RCT的質量，在試驗中心、樣本量、隨機盲法設計等層面上嚴格限制，才能為高質量的meta分析提供前期基礎，為臨床提供強有力的循證醫學證據，進一步指導臨床。

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（收稿日期：2021-11-12）7E529C55-1736-46C6-B833-FD90115C963E