肌少癥與晚期非小細胞肺癌臨床病理特征及預后的相關性分析

張浩 楊新官 何涌

肺癌是我國癌癥死亡的主要原因[1]，其中非小細胞肺癌在肺癌類型中最為常見。對于不可手術的晚期非小細胞肺癌患者來說，目前存在多種治療方式，如化學治療、放射治療、分子靶向治療及免疫檢查點抑制劑等，但患者的5年生存率僅約19%[2-3]。肺癌的疾病分期、病理類型及腫瘤細胞分化程度等是指導其治療方式的重要根據[4]，但在評估預后方面存在較大的不足，為了改善預后，需要更精確的預測因素。有研究顯示肌少癥與肝細胞癌[5]、結直腸癌[6]等多種惡性腫瘤預后不良有關，但在非小細胞肺癌方面研究較少。本研究分析112例晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，分析治療前合并肌少癥晚期非小細胞肺癌患者臨床病理特征，并評估肌少癥與晚期非小細胞肺癌預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年6月—2019年12月就診于桂林醫學院附屬醫院的112例晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料。男性83例，女性29例，平均(59.41±9.25)歲；病理類型：鱗癌58例，非鱗癌54例；分期為Ⅲb期～Ⅳ期；納入標準：(1)經過細胞學或組織學病例確診非小細胞肺癌患者；(2)局部晚期或有遠處轉移不易手術的Ⅲb期/Ⅳ期患者；(3)既往無腫瘤病史，未接受腫瘤相關治療；(4)一線治療方案為含鉑雙藥化療且至少連續完成4個化療周期；(5)隨訪的影像及臨床資料完整。排除標準：(1)排除肺部腫瘤為小細胞肺癌或其他部位腫瘤轉移瘤的病例；(2)排除行手術、放射治療、靶向治療及其他腫瘤相關治療的病例；(3)排除非肺癌為主要死亡病因的病例；(4)排除臨床資料不全及失訪的病例。本研究獲桂林醫學院倫理委員會審核批準(審批號：NO.YJS-2020003)。

1.2 肌少癥的診斷及分組

計算機斷層掃描(Computed tomography，CT)是分析骨骼肌質量的金標準。所有患者在化療前進行CT檢查評估，人工勾畫第三腰椎層面橫截面下所有骨骼肌(包括腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內斜肌、腹直肌)的總面積，除以身高的平方獲得骨骼肌指數(SMI)。用SMI評估肌少癥。采用國際通用肌少癥的診斷標準[7]，根據男女比例分層分析，男性<55 cm2/m2，女性<39 cm2/m2，依據截斷值，將患者分為合并肌少癥組和未合并肌少癥組。

1.3 隨訪

采用電話及門診等方式進行隨訪，無失訪患者。隨訪截止時間為2021年6月30日。隨訪時間4～48個月，中位隨訪時間為17.5個月。評估的研究終點為無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)；PFS定義為開始化療至疾病進展或死亡的時間(以月為單位)；OS定義為患者診斷之日至死亡或末次隨訪時間。隨訪截止日期仍存活者按截尾數據處理。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件對所測得的相關參數進行統計學分析。計量資料以均值±標準差表示，計數資料采用頻數和百分比表示，采用t檢驗、卡方檢驗和Fisher精確檢驗分析肌少癥與臨床病理特征之間的關系。采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗進行生存分析。Cox比例風險模型分析影響預后的獨立因素，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 合并肌少癥組和未合并肌少癥組患者臨床病理特征的關系

112例晚期非小細胞肺癌患者中64例患者診斷為肌少癥，發病率為57.1%。合并肌少癥組和未合并肌少癥組在體重指數(BMI)、SMI、腫瘤T分期(T1+T2/T3+T4)、淋巴結轉移狀態(N0+N1/N2+N3)、遠處轉移(有/無)比例上具有統計學差異(P<0.05)。兩組患者在年齡分布比例、性別、吸煙史、東部腫瘤協作組(ECOG)表現狀態(PS)、組織學、治療方案、腫瘤位置等方面差異沒有統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 肌少癥與晚期非小細胞肺癌患者臨床病理特征的關系Table 1 Relationship between sarcopenia and clinicopathological characteristics of patients with advanced non-small cell lung cancer

2.2 合并肌少癥組和未合并肌少癥組遠期預后情況的比較

合并肌少癥組與未合并肌少癥組患者的中位PFS分別為6個月(95%CI：5.12～6.88)和9個月(95%CI：6.26～11.74)，兩組患者PFS比較差異有統計學意義(χ2=13.793，P<0.001)；合并肌少癥組與未合并肌少癥組患者中位OS分為16個月(95%CI：11.40～20.60)和25個月(95%CI：18.68～31.32)，兩組患者OS比較差異有統計學意義(χ2=5.940，P=0.015)(圖1)。

圖1 肌少癥與晚期非小細胞肺癌患者PFS和OS的關系Figure 1 The relationship between sarcopenia and PFS and OS in patients with advanced non-small cell lung cancer

2.3 影響晚期非小細胞肺癌患者預后因素的分析

對晚期非小細胞肺癌患者PFS及OS分別進行單因素及多因素生存分析，發現病理分期、吸煙史、T分期以及肌少癥可能與晚期非小細胞肺癌患者的PFS相關(P<0.05)。將上述對PFS有影響的因素納入多因素Cox回歸分析，發現T分期(HR=1.717，95%CI：1.136～2.597，P=0.010)和肌少癥(HR=1.739，95%CI：1.146～2.639，P=0.009)是晚期非小細胞肺癌患者PFS的獨立影響因素(表2)。另外，性別、淋巴結轉移狀態、遠處轉移、肌少癥可能與晚期非小細胞肺癌患者OS相關(P<0.05)，將上述對OS有影響的因素納入多因素Cox回歸分析，結果顯示淋巴結轉移狀態(HR=1.638，95%CI：1.081～2.483，P=0.020)和肌少癥(HR=2.097，95%CI：1.308～3.361，P=0.002)是影響晚期非小細胞肺癌患者OS的獨立危險因素(表3)。

表2 晚期非小細胞肺癌患者PFS影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses of factors influencing PFS in all patients with advanced non-small cell lung cancer

表3 晚期非小細胞肺癌患者OS影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analyses of factors influencing OS in all patients with advanced non-small cell lung cancer

3 討論

肌少癥最初由Rosenberg于1989年針對老年人提出，在老年人中患病率較高，顯著增加跌倒、骨折、活動受限和死亡風險[8]。肌少癥也是癌癥患者的一種不良反應，因為它與身體機能差、抗腫瘤治療不耐受和生存率降低有關[9]，并且肌少癥的預后價值已在多種癌癥中得到揭示，如肝細胞癌[5]、結直腸癌[6]等，認為肌少癥是患者不良預后的獨立預測指標。據報道，肌少癥在肺癌中的患病率高于大多類型的癌癥。李周華等[10]對87例肺癌患者進行研究，顯示肺癌合并肌少癥發生率為52.9%。本研究晚期非小細胞肺癌合并肌少癥的發生率為57.1%，這與李周華等[10]發現肺癌患者合并肌少癥發生率為52.9%的研究結果相一致。

在本研究中，我們分析了肌少癥對晚期非小細胞肺癌患者PFS與OS的影響，發現不合并肌少癥的非小細胞肺癌患者的預后要優于合并肌少癥的患者，兩組患者PFS和OS比較均有統計學差異，并證實了肌少癥是晚期非小細胞肺癌患者不良預后的影響因素。Suzuki等[11]對90例肺癌患者進行研究，發現存在肌少癥的肺癌患者5年總生存率及5年無病生存率明顯低于不伴有肌少癥的肺癌患者，多因素回歸分析發現肌少癥是肺癌患者預后不良的獨立危險因素。Rossi等[12]在33例接受靶向藥物吉非替尼治療的非小細胞肺癌患者中，發現合并肌少癥組患者的預后更差。此外，Shiroyama等[13]對42例接受Nivolumab或Pembrolizumab治療的肺癌患者進行研究，發現與合并肌少癥的肺癌患者相比，沒有合并肌少癥的肺癌患者的總緩解率和1年無進展生存率較高，肌少癥是肺癌患者預后較差的重要預測指標。因此，無論接受一線化療、靶向治療或者免疫治療，合并肌少癥的晚期非小細胞肺癌患者的預后比不合并肌少癥的非小細胞肺癌患者預后要差，這些也間接佐證了本研究結論，提示臨床肌少癥可作為非小細胞肺癌預后預測的指標，臨床評估肌少癥有助于預測患者預后，對指導臨床治療有重要意義。

鑒于肌少癥對肺癌患者預后的影響，不少臨床研究進一步探討了肌少癥的干預措施，主要包括運動、營養及藥物干預[14]。運動是獲得和保持肌量和肌力最為有效的手段之一，Beaudart等[15]關于飲食及運動對60歲及以上老年患者肌肉質量及肌力影響的Meta分析顯示，有氧運動、抵抗運動等可以很好改善患者的骨骼肌狀態。Cereda等[16]在一項針對166例化療的晚期肺癌患者的隨機對照試驗中，測試了在有或沒有乳清蛋白分離物(WPI)的情況下進行持續三個月營養效果評估，發現加WPI的治療組增加了肌肉質量和肌肉力量，以及降低化療毒性的風險。唐微等[17]在一項對200例老年男性肌少癥患者的隨機對照試驗中，測試有或無膳食營養連續干預6個月評估發現干預后可以改善老年男性肌少癥患者的肌力。另外，目前國內外還沒有以肌少癥為主要適應證的藥物用于臨床，在臨床上主要是運用使肌肉獲益的治療其他疾病的部分藥物，包括同化激素、活性維生素D等[18]。

綜上所述，治療前合并肌少癥的晚期非小細胞肺癌患者PFS及OS均低于未合并肌少癥者，治療前合并肌少癥可能作為晚期非小細胞肺癌患者預后評估的指標。本研究局限之處一是納入研究人數相對較少，病例數不足；第二在于僅在治療前評估肌少癥對遠期預后的影響，而沒有評估治療前后骨骼肌質量的縱向變化對遠期預后的影響，因此評估治療前后骨骼肌質量變化對晚期非小細胞肺癌患者遠期預后的影響有待進一步研究證實。