肝癌共病抑郁分子機制的研究進展

唐如冰 王琪 綜述 游雪梅，3 審校

肝癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，具有早期診斷率低、惡性程度高和術后復發率高的特點。根據世界衛生組織(WHO)國際癌癥研究署(IARC)最新公布的全球腫瘤流行病學統計數據——GLOBOCAN 2020，中國肝癌的發病例數占全球45.3%，死亡例數占全球47.1%[1]。肝癌對患者的生命健康造成了巨大的威脅，也使患者承受了沉重的心理壓力。調查研究發現肝癌患者常伴有較高的抑郁發生率。

抑郁是一種常見的心境障礙，其主要的臨床表現為持續的情緒低落、思維遲緩、意志活動減退，甚至出現睡眠障礙和自殺念頭等[2]。近年來，基于對抑郁神經生物學以及肝癌病理生理學研究的深入，發現兩者之間可能存在某些共同的生物行為機制。流行病學調查為肝癌共病抑郁的研究提供了重要的線索，進一步對兩者共病的分子機制進行研究和歸納，能夠為其診斷和治療提供新思路。本文將對肝癌共病抑郁的臨床研究概況以及分子機制研究進展進行綜述。

1 肝癌與抑郁的臨床研究概況

一項針對中國癌癥患者的調查研究顯示，肝癌患者抑郁患病率為68.42%[3]。在肝癌患者中的研究亦顯示，抑郁的患病率分別為64.4%和65.6%，且患者的抑郁情緒與年齡、社會支持、經濟狀況、疼痛分級相關[4-5]。由于在不同的研究中評估方式或使用的量表不同等原因，導致對腫瘤患者抑郁發病率的調查結果有所出入，但總體來看，抑郁在肝癌患者中的發病率較其他腫瘤患者更高，可能與肝癌早期診斷率低、惡性程度高有關。同時，抑郁也是導致肝癌患者預后不良的影響因素之一。研究顯示，伴有抑郁的肝癌患者生存率明顯低于非抑郁的肝癌患者，且抑郁程度與無病生存率相關[4，6]。一方面，當肝癌患者伴有抑郁等精神障礙時，患者生活質量較差，尋求治療的意愿更弱，治療依從性更差；另一方面，抑郁作為肝癌的危險因素，可能通過免疫抑制等方式增加肝癌不良預后的風險。

癌癥神經生物學的興起使人們對心理因素在腫瘤進展過程中的作用有了新的認識。腫瘤本身作為一種心理應激因素常常導致患者出現焦慮、恐懼和抑郁等負面情緒。同時患者的心理特征、情緒障礙和生活習慣等也會影響腫瘤的發生發展。目前我們還不能完全闡明肝癌和抑郁之間的關系，但是絕不能簡單地將罹患肝癌的患者出現抑郁情緒看作是單純的應激反應，從而忽視抑郁發病的生物機制在肝癌進展中的影響以及肝癌生物環境對抑郁發病所起到的作用，促進肝癌進展的生物環境極有可能在分子水平上導致抑郁的發生，抑郁亦可能通過多種方式影響肝癌的進展和預后。

2 肝癌共病抑郁的分子機制

2.1 自主神經功能紊亂

自主神經系統包括交感神經系統和副交感神經系統，在正?；驊l件下，具有維持機體內穩態的重要作用?；趯σ钟舭l生機制的研究，抑郁首先激活的經典神經內分泌系統包括下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸和交感神經系統[7]。抑郁癥患者交感神經活動增加，將導致血漿中兒茶酚胺水平升高，并激活腎上腺素能受體[8]。

心理社會因素通過腎上腺素能受體信號影響腫瘤的發生發展[9]。研究者通過建立小鼠模型，證明應激可以顯著提高脾臟、血清和肝癌組織中去甲腎上腺素的濃度，激活β-腎上腺素能受體信號，上調脾臟髓樣來源抑制性細胞(MDSC)中CXCL2的表達，促進脾髓樣細胞進入到腫瘤組織中[10]。MDSC可以通過抑制T細胞、NK細胞、巨噬細胞等免疫細胞的活性抑制腫瘤免疫，并通過升高轉化生長因子-β、血管內皮生長因子等水平促進腫瘤血管生成，最終導致肝癌的進展[11]。如果將小鼠脾臟切除則可以阻止肝癌組織中髓系細胞的升高，阻斷應激所致的部分免疫抑制，抑制小鼠肝癌的生長[11]。另一項研究發現去甲腎上腺素可以激活肝癌免疫微環境中的肝星狀細胞(Hepatic stellate cells，HSCs)[12]。HSCs是肝臟腫瘤相關成纖維細胞的主要來源，它對肝癌的發生進展和轉移有非常重要的作用[13]。升高的去甲腎上腺素通過α1A-ADR信號通路激活HSCs表達，高表達的HSCs進一步通過增強Wnt16B/β-catenin信號的自分泌反饋環而分泌一種癌基因編碼的SFRP1蛋白，從而促進肝癌的進展[12]。

自主神經功能紊亂對肝癌共病抑郁患者的影響具體表現為抑郁患者交感神經活動增加，去甲腎上腺素濃度升高，腎上腺素能受體激活，進而以通過上調癌基因表達、刺激血管生成以及抑制腫瘤免疫反應等多種途徑促進肝癌進展。

2.2 HPA軸功能異常

HPA軸作為神經內分泌系統的重要組成部分，其激活過程中釋放的應激激素可以影響多種腫瘤的進展[7]。抑郁患者HPA軸持續激活，糖皮質激素分泌增加，可以抑制肝癌患者的免疫功能[14]。NK細胞作為一種具有強力溶解能力的先天性淋巴樣細胞，在抵御腫瘤細胞生成的免疫監視中具有重要的作用。研究發現，在慢性不可預知溫和應激模型小鼠中，升高的糖皮質激素通過上調腫瘤微環境中NK細胞上PD-1的表達，降低NK細胞的毒性，導致肝癌的進展[15]。

眾所周知，癌細胞中促進生長的原癌基因往往發生過表達，而抑制生長的抑癌基因則出現缺失。激活的HPA軸可能通過抑制抑癌基因p53的表達促進肝癌的發生發展。p53可以啟動DNA修復、細胞周期停滯、衰老和凋亡，這些都與人體抑制腫瘤形成以及腫瘤對治療的反應能力有關。通過動物實驗研究發現，升高的糖皮質激素通過蛋白激酶SGK1引起p53結合蛋白Mdm2磷酸化，Mdm2從細胞質轉入細胞核中，并在細胞核中與p53結合，啟動其泛素化及蛋白酶體介導的降解途徑，增加p53的降解從而促進腫瘤的發生發展[16]。因此，在肝癌合并抑郁的患者中，HPA軸亢進，糖皮質激素水平升高，導致p53功能受損或缺失可能是抑郁介導肝癌進展的重要通路。

2.3 炎癥因子比例失調

細胞因子是由淋巴細胞和巨噬細胞等分泌的免疫調節信號分子。另一種將抑郁與肝癌進展聯系在一起的機制可能是由炎癥細胞因子介導的。肝癌細胞與肝癌基質中的HSCs、巨噬細胞和內皮細胞相互作用，可以產生多種炎性因子，這些炎性細胞因子與腫瘤基質環境構成了肝癌炎性微環境[17]。

心理-神經免疫學認為抑郁患者存在免疫系統紊亂，外周髓細胞和腦內小膠質細胞失調，導致中樞以及外周細胞因子釋放增加[18]。多項關于健康人群與抑郁患者炎癥因子水平的研究提示抑郁患者炎癥細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的濃度更高[19-21]。另一項針對肝癌合并抑郁患者的研究證實抑郁組患者血清TNF-α、IL-6濃度顯著高于非抑郁組，且在肝癌抑郁以及復發中具有一定的診斷學價值[6]。IL-6、IL-1β和TNF-α均為促進腫瘤血管生成的關鍵因子[22-24]，可以誘導肝癌細胞發生侵襲轉移行為。同時，抑郁也可介導激活肝癌組織中FOX、CXCR4、CXCL13和CD40表達，下調CXCL12表達，調控腫瘤浸潤淋巴細胞表型，加劇炎癥因子分泌失調，進而減少腫瘤微環境中免疫細胞浸潤，促進腫瘤免疫逃逸，導致不良預后[25]。因此，抑郁可能導致肝癌局部微環境炎性反應加劇，以促進腫瘤細胞增殖、誘導血管生成或抑制免疫反應等方式促進肝癌進展。

另有研究表明，腫瘤發生引起的免疫反應，導致炎性細胞因子的產生上調，可能是腫瘤患者抑郁患病率升高的原因[26]。同時，慢性肝炎患者也具有較高的抑郁發病率[27]，而流行病學及實驗研究證明慢性肝炎是肝癌發病的重要原因。提示了由炎癥細胞因子介導的腫瘤與抑郁之間的關系可能是雙向的。

2.4 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)系統調節異常

5-HT是一種重要的神經遞質和血管活性物質，廣泛分布在人體全身的組織中。它還被認為是一種潛在的有絲分裂原，具有促進肝臟再生的功能[28]。多項研究表明5-HT與肝癌的進展有關。Soll等[29]通過對肝癌小鼠和168例肝細胞癌患者的組織進行實驗研究，證明5-HT通過激活HTR2B導致mTOR的兩個下游靶點p70S6K和4E-BP1持續磷酸化，抑制肝細胞癌的自噬，促進肝細胞癌的進展。另有研究報道，N-亞硝基二乙胺誘導的肝癌大鼠及臨床患者血清中5-HT的含量隨著肝炎—肝硬化—肝癌的進展不斷升高[30]，小鼠腦干和大腦皮層中5-HT的含量在肝癌細胞增殖期間也顯著升高[31]。

“中樞單胺類神經遞質功能紊亂學說”認為中樞神經系統5-HT含量及功能異常與抑郁的發生密切相關。抑郁癥患者外周和中樞神經系統中吲哚胺2，3-雙加氧酶的活性因受到促炎細胞因子的刺激而升高，色氨酸分解速率加快，抑制了色氨酸向5-HT途徑的代謝，降低了突觸間隙5-HT的濃度，從而誘導了抑郁的發生[32]。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)可以選擇性抑制突觸前膜對5-HT的回收，是臨床上廣泛應用的抗抑郁藥物。Zhang等[32]研究發現SSRIs通過阻斷Akt/mTOR通路，抑制了肝癌細胞在體外、異種移植以及二乙基亞硝胺/四氯化碳誘導的小鼠原代肝癌模型中的生長。一項基于人群的隊列研究顯示，在接受干擾素治療的丙肝患者中，高劑量的SSRIs與原發性肝癌的風險呈負相關[33]。因此，將SSRIs應用于肝癌合并抑郁患者的治療中，或許能夠為患者帶來更多獲益。

根據目前的研究顯示，5-HT在抑郁癥的發病機制中主要體現為突觸間隙5-HT濃度過低，而在體外細胞及小鼠實驗中以升高的5-HT抑制癌細胞自噬或者促進癌細胞增殖的方式最終導致了肝癌的進展。5-HT系統在抑郁癥和肝癌的發生機制中發揮作用時，依賴的受體、轉運體和信號轉導通路都有所不同，因此，肝臟與大腦中的5-HT如何交互發揮作用，最終影響肝癌進展的詳細機制還有待進一步研究。

2.5 腸道菌群失調

正常情況下，人體內腸道菌群保持相對穩定的狀態，當腸道菌群出現失調時，例如腸道微生物豐度或組成發生變化，腸道內的生理環境被改變，這種變化將通過各種途徑對人體其他組織器官的生理狀態產生影響。腸道菌群在精神疾病領域中的研究越來越得到重視，有研究發現腸道菌群失調和抑郁之間存在顯著的相關性，且這種影響是相互的[34-35]。腸道菌群失調可能通過引起炎癥反應、激活HPA軸、改變神經遞質水平等方式誘導抑郁的發生[36]，抑郁也可能通過連接大腦和胃腸道的迷走神經影響腸道的微生物組成及其免疫功能[37]。

肝臟和腸道在解剖學和功能上密切相關，相互影響。腸道菌群失調也被認為是促進肝癌發生發展的重要原因[38]。因此，“腸道菌群-腸道-腦”軸可能是抑郁與肝癌相關聯的重要途徑。抑郁患者腸道中有益菌的數量明顯降低，革蘭陰性桿菌增加，內毒素合成基因過表達[39]。而腸道菌群失調能夠導致腸道通透性增加，產生的內毒素將進入體循環，通過門靜脈系統轉移到肝臟[40]。有研究發現內毒素通過與小鼠肝細胞上的受體TLR4結合，啟動LPS/TLR4途徑，引起炎癥反應，阻止癌細胞凋亡，促進肝癌的發展[41]。

基于以上研究，研究者們提出了關于治療抑郁和肝臟疾病的新方法。通過服用益生菌以及糞便微生物群移植等治療方式，促進腸道微生物菌群恢復，降低腸道通透性，從而減少內毒素血癥，減輕肝臟炎性環境，延遲或阻止疾病向“慢性肝病-代償性肝硬化-失代償性肝硬化-肝癌”的疾病軌跡發展[42-43]。另有證據表明益生菌在肝癌和抑郁患者的治療中均取得了較好的療效[44]。相信未來會有更多針對肝癌共病抑郁的臨床研究，以腸道菌群失調為切入點，為患者提供更加安全、有效的治療方案。

2.6 氧化應激反應

氧化應激指機體“氧化-抗氧化系統”失衡，活性氧物質濃度升高，導致細胞和組織損傷。氧化應激和抗氧化防御系統之間的失衡被認為是抑郁發病的重要原因。抑郁患者大腦及外周血中的主要抗氧化劑谷胱甘肽以及某些非酶類抗氧化物水平下降，誘發促炎癥通路的激活和其他凋亡介質(如Caspase-3)活性增加，導致神經元死亡[45]。

氧化應激也與肝臟疾病的發生有關。據報道，氧化應激可以通過刺激巨噬細胞活化、誘導DNA損傷等途徑，引發肝細胞壞死以及肝組織炎癥，最終導致癌癥的發生發展[46]。此外，氧化應激可以激活多種轉錄因子，導致超過500種基因的表達，其中包括生長因子、趨化因子、細胞周期調節分子等相關基因，而這些因子與癌細胞增殖、存活和遷移能力密切相關[47]，提示了氧化應激可能會通過其他通路影響肝癌的進展和轉歸。抑郁癥與肝癌的發生均涉及到氧化應激反應，這為兩種疾病共病的中間“媒介”提供了一種可能性，其三者之間的關系值得進一步研究。

3 小結與展望

肝癌與抑郁之間密切相關，二者可能通過多種途徑產生聯系，相互影響(圖1)。深入了解肝癌共病抑郁的分子機制，能夠為患者的診斷和治療提供潛在靶點，為患者復發及預后的預測提供新思路。本文從自主神經功能紊亂、HPA軸功能異常、炎癥因子比例失調、5-HT系統調節異常、腸道菌群失調和氧化應激反應六個方面進行綜述，以期能夠勾勒出肝癌和抑郁之間相互影響的生物學通路的大致輪廓，但腫瘤以及抑郁本身發病機制的復雜性，大大增加了我們理解的難度，導致我們對兩者共病的機制仍然知之甚少，未來仍然需要對肝癌共病抑郁的發病機制進行深入的研究以及驗證。

圖1 肝癌共病抑郁的分子生物學通路Figure 1 Molecular biological pathways of comorbid liver cancer and depression