兩種風險評估模型在結直腸癌篩查中應用效果的比較研究

李博 彭曉琳 王珊珊 李改瑞 趙丹 彭績

結直腸癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，近年來，隨著人口老齡化以及生活水平、診斷技術、膳食結構的改變，其發病率和死亡率逐年上升[1]。大量證據表明，結直腸癌的發生與日常生活方式緊密相關，開展早期篩查并控制相關危險因素，是降低結直腸癌發病率和死亡率的有效方法。2016年美國癌癥協會(ACS)篩查指南推薦對高危人群采用糞便隱血試驗(FOBT)、糞便免疫化學檢測和糞便DNA檢測法進行初篩，采用腸鏡檢查進一步精篩；歐洲腫瘤內科學會(ESMO)的篩查指南與ACS相似，均可有效提高高危人群早診、早治率[2]。我國目前主要采用風險評估問卷和/或FOBT對高危人群進行初篩，合適的篩查方案不僅可以降低成本投入，同時可以提高篩查效果[3]，而風險評估模型的建立可識別和評估潛在的危險因素，篩選高危人群，并有助于個體認識健康危險因素，促進健康行為。本研究基于2017—2019年城市癌癥早診早治項目，采用兩種風險評估模型對同一人群進行評估，比較不同模型的篩查效果和預測價值，為尋找更適宜大規模人群結直腸癌早期篩查的評估模型提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2017—2019年參加深圳市南山區城市癌癥早診早治項目的40～74歲常住居民(在本地居住3年以上)，無嚴重器官功能障礙或精神疾患，無嚴重的心、肺、肝、腎功能不全病史，自愿參加本項目并簽署知情同意書者。

1.2 研究方法

1.2.1 評估模型 采用兩種風險評估模型(模型一和模型二)對同一研究對象進行初篩風險評估，模型一和/或模型二評估陽性者，建議其進一步前往指定醫院免費接受腸鏡檢查，疾病確診基于醫院腸鏡和病理活檢結果，并通過醫院報告所得，具體流程如圖1所示。

圖1 南山區結直腸癌早期篩查技術路線圖Figure 1 Technology roadmap of early colorectal cancer screening in Nanshan district，Shenzhen

模型一：采用國家癌癥中心設計的《城市癌癥早診早治項目防癌風險評估問卷(2018版)》進行調查[4]。問卷內容包括個人基本信息、飲食習慣與生活方式、既往腸道相關疾病史、癌癥家族史等。評估系統以“哈佛癌癥風險指數(Harvard Cancer Risk Index)”[5]為理論基礎，依據近20年來我國常見癌癥流行病學資料，納入一級親屬結腸癌史、體質指數、篩查史(FOBT、結腸鏡檢查)、炎性腸疾病史、飲食習慣(蔬菜、水果、紅肉、粗糧)、吸煙、飲酒、體力活動等主要危險因素并對每個因素進行賦值，應用改良后的哈佛癌癥風險評估模型評估結直腸癌發病風險。

模型二：基于中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診治共識(2015)[6]及已開展大樣本人群結直腸癌篩查地區經驗設計并進行效度信度檢驗。評估標準較模型一新增了慢性膽囊炎或膽囊切除史、慢性闌尾炎或闌尾切除史、腸息肉史、慢性便秘、慢性腹瀉、粘液血便等腸道相關疾病指標，陽性判斷標準為符合以下任何一項或以上者：(1)一級親屬有結直腸癌史；(2)本人有結直腸癌史或腸息肉、腺瘤史；(3)同時具有以下兩項或兩項以上者：慢性便秘、慢性腹瀉、粘液血便、不良生活事件史(如離婚、近親屬死亡等)、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽囊切除史。問卷采用我院自主研發的問卷錄入及管理系統進行錄入管理。

1.2.2 初篩陽性定義 模型一：初篩陽性者為《城市癌癥早診早治項目防癌風險評估問卷》調查陽性者，即由國家癌癥中心提供的高危人群評估模型及后臺軟件根據問卷內容計算所得的相對危險度為“高于一般人群”者或“顯著高于一般人群”者。

模型二：初篩陽性的定義為滿足以下任何一項者：(1)采用模型二判定的風險評估問卷調查陽性者；(2)完成1次免疫法糞便隱血試驗(iFOBT)且檢測結果陽性者。與模型一相比，模型二將iFOBT作為初篩結果判定的獨立因素。

1.2.3 臨床診斷標準 完成初篩后7個工作日內由社康醫護人員向初篩陽性者發放《結直腸癌篩查結果通知書》和《腸鏡檢查通知書》，建議其及時前往定點醫療機構預約免費腸鏡檢查。初篩陰性者可自愿自費參與腸鏡檢查。本研究以腸鏡和病理活檢結果作為結直腸癌早期診斷的金標準，將腸炎、腸息肉、腸腺瘤、結直腸癌、其他(包括大腸黑病變、結腸憩室等)結果判定為陽性，腸鏡檢查下回腸末段及大腸黏膜未見異常則為陰性。

1.2.4 質量控制 調查對象均在自愿原則下簽署知情同意書。項目調查員、質控員和錄入員均接受專業培訓考核上崗。問卷統一面對面詢問調查后填寫，所有表格、報告單及生物標本采用統一編碼。篩查完成后質控員需及時審核、查漏，確保數據準確、完整后錄入數據庫。項目組定期召開匯報會進行數據匯總及分析，組織開展業務培訓、項目督導、效果評估，并在每個年度對評估模型進行驗證，根據驗證結果及最新文獻結論對模型進行改進，進而對評估軟件進行升級。篩查過程中，質控員定期對1%評估結果為陽性及0.5%評估結果為陰性的問卷進行復核和重新評估，監控評估質量。

1.3 統計學分析

所有數據均錄入國家防癌評估軟件，建立數據庫，采用SPSS 25.0和Stata 15.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間均值比較采用t檢驗，計數資料采用頻率和構成比描述，組間比較采用卡方檢驗。采用Kappa一致性檢驗比較兩種模型初篩結果的一致率。采用ROC曲線評估兩種模型對結直腸癌早期篩查的預測價值，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基本情況

本研究共納入4 141例研究對象，其中男性占37.4%；研究對象的平均年齡為(56.4±9.0)歲；平均BMI為(23.6±3.0)kg/m2；吸煙、飲酒、經常鍛煉者分別占19.1%、24.4%、27.0%；分別有5.3%、3.8%、5.6%、7.6%、4.0%、3.2%、5.6%、4.7%的研究對象有腸息肉史、慢性結直腸炎史、慢性腹瀉、慢性便秘、粘液便或血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽囊切除史、結直腸癌家族史。兩種模型初篩陽性者和初篩陰性者的平均年齡、飲酒、腸息肉史、慢性腹瀉、慢性便秘、粘液便或血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、結直腸癌家族史等特征的分布差異均有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 4 141名研究對象的基本情況[n(%)]Table 1 Basic characteristics of 4 141 subjects in this study[n(%)]

2.2 兩種風險評估模型的初篩效能對比

模型一初篩陽性者腸息肉史、慢性結直腸炎史、慢性腹瀉、慢性便秘、粘液便或血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽囊切除史、結直腸癌家族史的構成比均高于模型二(P<0.05)，兩者在年齡、BMI、性別、吸煙、飲酒、經常鍛煉等特征的分布上無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩種風險評估模型初篩陽性者的基本情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of the basic characteristics of the patients with positive initial screening results in the two risk assessment models[n(%)]

模型一初篩陽性率為15.2%(631/4 141)，模型二初篩陽性率為21.3%(880/4 141)。兩模型同時檢出陽性者率為15.0%(621/4 141)，同時檢出陰性者率為78.5%(3 251/4 141)，總體一致率為93.50%(3 872/4 141)；至少有一個模型檢出陽性者率為21.5%(890/4 141)。兩模型具有較好的一致性(Kappa值=0.784，P<0.001)(表3)。

表3 兩種風險評估模型的初篩一致性Table 3 The consistency of the initial screening for the two risk assessment models

參與初篩的4 141例中，有702例接受腸鏡檢查(其中428例至少一種模型初篩陽性，274例兩模型初篩均陰性)，進一步以該人群為研究對象進行兩模型的篩查效能對比。結果顯示模型一的靈敏度為45.7%，低于模型二的61.2%；模型一的特異度為64.8%，陽性預測值為76.7%，陰性預測值為32.1%，Kappa值為0.081，約登指數為0.103，均高于模型二的41.7%、72.6%、29.9%、0.026、0.029。模型一和模型二的ROC曲線下面積分別為0.660(95%CI：0.618～0.702)和0.675(95%CI：0.634～0.715)，二者差異無統計學意義(P=0.584)，提示兩種評估模型對結直腸癌的早期診斷均有預測價值，但與金標準的一致性仍有待提高(表4，圖2)。

表4 兩種風險評估模型的篩查效能比較Table 4 Comparison of screening efficacy of two risk assessment models

圖2 兩種風險評估模型對結直腸癌早期診斷的ROC曲線Figure 2 ROC curves of two risk assessment models for early diagnosis of colorectal cancer

2.3 兩種風險評估模型初篩陽性者的腸鏡檢查結果比較

702例腸鏡檢查者中，檢出腸炎88例(12.5%)，息肉84例(12.0%)，腺瘤111例(15.8%)，腸癌5例(0.7%)，其他腸道病變215例(30.7%)。模型一初篩陽性者腸炎、息肉、腺瘤、結直腸癌的檢出率低于模型二初篩陽性者，其他腸道病變的檢出率高于模型二初篩陽性者，但差異無統計學意義(χ2=8.679，P=0.123)(表5)。

表5 兩種風險評估模型初篩陽性者的腸鏡檢查結果比較[n(%)]Table 5 Comparison for colonoscopy results of patients with positive initial screening in two risk assessment models[n(%)]

3 討論

結直腸癌的發生發展是一個多階段的過程，早期篩查能夠及時發現癌前病變或早期癌癥，是降低其發病率和死亡率的有效手段[7-8]。采取以FOBT結合風險評估問卷進行初篩，再轉介腸鏡精篩的形式，是減少腸鏡待檢人群，增加高危人群覆蓋率的有力措施[9]，但由于我國人口基數大資源有限，且腸鏡檢查有創，面臨全人群篩查時，仍存在現有篩查模型效能低、腸鏡依從性差等問題，對于結直腸癌篩查，較高靈敏度和特異度的初篩模型尤為重要。

國內外學者已嘗試建立多種結直腸癌風險評估模型，用于識別危險因素、篩選高危人群及預測發病風險。歐美地區評估模型的建立主要基于病例對照和隊列研究，如哈佛癌癥風險指數模型[10]、Freedman模型[11]和Tao模型[12]，以上模型納入了常見的危險因素，包括一級親屬結腸癌史、腸鏡檢查史、飲食、吸煙情況等，預測結直腸癌發病風險的AUC均達到0.6以上；中國Cai等[13]建立的風險預測模型包含性別、年齡、吸煙、糖尿病、腌制食品等8個因素，預測結直腸腫瘤發病風險的AUC達到0.74，預測效果較好。本研究采用的模型一以“哈佛癌癥風險指數”為理論基礎，是國家癌癥中心經多次研究論證的個體癌癥風險綜合評價體系，已廣泛應用于我國各省市的癌癥篩查。模型二較模型一新增了慢性便秘、慢性腹瀉、粘液血便等評估因素，是基于國內近40位消化病學專家制定的“中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診治共識(2015)”設計的，亦具有一定的科學性與實踐性，該模型的設計與馮正平等[14]對廣州地區早期結直腸癌篩查所采用的風險評估模型相似。

本研究兩種評估模型的初篩陽性率均高于國內多個城市開展的結直腸癌篩查結果[14]。其中模型二還將iFOBT陽性作為判斷初篩陽性的獨立因子，且納入了更多的獨立危險因素，如慢性膽囊炎或膽囊切除史等較為靈敏的指標，陽性率更高。由于腸鏡檢查有創且煩瑣、腸鏡依從性較低等原因，難以保證全人群腸鏡檢查，本研究以樣本量相對較小、接受腸鏡檢查的人群為研究對象進一步比較兩種模型的篩查效能，發現兩模型初篩陽性者腸鏡病變檢出情況無統計學差異，且兩者的ROC曲線下面積相近，提示這兩種模型的預測價值相似，但各有優勢，模型二對結直腸癌篩查診斷的靈敏度更高，可發現更多的陽性者，而模型一特異度和陽性預測值較高，可有效降低假陽性者的數量。從整體上看，兩種模型均可用于預測早期結直腸癌的發生風險，但預測效能還有待提升。如兩種模型結合各自優勢，進一步優化，靈敏度、特異度及準確度將得到提升，預測效能更佳。

腸鏡是結直腸癌診斷金標準，利用風險評估模型初篩出高危人群后轉介腸鏡檢查的方案，是我國基于大規模結直腸癌篩查實踐和流行病學研究建立并沿用至今的有效篩查手段，這不僅可以提高腸鏡依從性，改善篩查項目的成本效果，亦可以緩解衛生服務壓力[15]。本研究結果提示兩模型初篩陽性者的腸鏡檢查依從性均不到50.0%，這可能與研究對象對腸鏡檢查的認知度低、腸鏡為侵入性檢查有關，也可能與腸鏡檢查流程相對煩瑣有關。提高腸鏡檢查依從性是結直腸癌早診早治的必要一環，后續還需加強癌癥防控健康教育和健康促進工作，提高轄區居民癌癥防治核心知識知曉率。

綜上所述，兩種模型對結直腸癌早期篩查具有一定的預測價值，但在提高篩查準確度和篩查效益方面，模型一稍優于模型二，后續需結合兩者優勢，優化風險評估模型，在大規模人群中探索更適于結直腸癌篩查的評估方案。