非遠處轉移性甲狀腺乳頭狀癌131I療效預測模型的分析

梁潔 王新華 王健 夏歡

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，在我國女性中，甲狀腺癌的發病率順位居惡性腫瘤的第4位，且呈逐年上升的趨勢，是威脅我國女性健康的主要惡性腫瘤之一[1-2]。甲狀腺癌按照細胞來源和分化程度不同可分為分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid carcinoma，DTC)、髓樣癌和未分化型甲狀腺癌，其中來源于甲狀腺濾泡上皮的甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)占絕大多數，約為80%～85%[3]。由于PTC分化良好，保留了一部分與正常甲狀腺濾泡細胞相似的功能，如碘攝取和碘化，這為放射性核素131I治療提供了生理基礎。本研究旨在分析影響非遠處轉移性PTC患者131I治療療效的危險因素，并構建療效預測模型，以區分不同預后的患者，便于進一步制定個性化隨訪方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取我院2016年1月—2019年6月期間行甲狀腺癌切除術及131I治療的319例患者作為訓練集。納入標準：(1)在我院行甲狀腺全切或次全切手術，并進行BRAFV600E基因檢測的患者；(2)術后在我院行131I治療，治療完成后進行規范促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療的患者；(3)經病理證實為PTC的患者。排除標準：(1)未行手術治療或行單側甲狀腺腺葉切除術的患者；(2)除PTC外其他病理類型的甲狀腺癌患者；(3)有遠處轉移的PTC患者；(4)合并其他部位惡性腫瘤的患者；(5)失訪或臨床資料不完整的患者。采用相同的標準選取2019年7月—2020年12月期間的103例患者作為驗證集。本研究已經過患者及家屬知情同意，并通過醫院倫理委員會審核批準(倫理批號：K-2022004)。

1.2 觀察指標

收集所有患者術后131I治療前的臨床病理資料，包括一般情況(年齡、性別、BMI及體表面積)、術后病理(腫瘤大小和數目、是否有腺外侵犯、頸部淋巴結轉移情況及甲狀腺背景，即是否存在甲狀腺炎或結節性甲狀腺腫)、BRAFV600E基因是否突變、手術距131I治療的間隔時間以及131I治療前1周內的實驗室檢查[刺激性甲狀腺球蛋白(Stimulated thyroglobulin，sTg)和相應的抗甲狀腺球蛋白抗體(Anti-thyroglobulin antibodies，TgAb)、TSH]。

1.3 131I治療及隨訪

所有患者術后傷口完全愈合、頸部水腫完全消退后，停服甲狀腺素片3～4周，停藥期間禁碘或低碘飲食，待TSH>30 μIU/mL后行131I治療，每位患者給予足量的治療劑量。

所有患者131I治療后均隨訪3～12個月，隨訪期間監測血清sTg、抑制性甲狀腺球蛋白(Inhibitory thyroglobulin，iTg)及TgAb的變化，并完善影像學檢查，包括B超、CT、18F-FDG PET/CT或131I診斷性全身顯像(131I-Diagnostic whole body scan，131I-DxWBS)，必要時可完善組織學活檢。

1.4 131I治療療效判斷標準

采用2015版美國甲狀腺學會(American Thyroid Association，ATA)指南中的治療反應評估體系判斷PTC患者術后131I治療的療效[4]。療效滿意(Excellent response，ER)：血清學iTg<0.2 ng/mL或sTg<1.0 ng/mL，同時影像學陰性。非療效滿意(Not-excellent response，NER)：iTg≥0.2 ng/mL或sTg≥1.0 ng/mL或TgAb呈上升趨勢或影像學可疑/陽性。影像學陽性的診斷標準為：131I治療后131I-DxWBS或18F-FDG PET/CT發現功能性疾病存在證據；一般影像學檢查或活檢發現可證實的結構性疾病存在證據。二者滿足其一即影像學陽性。

1.5 統計學分析

應用SPSS 24.0軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布用均數±標準差表示，采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布用中位數(下四分位數，上四分位數)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用頻數(構成比)表示，采用卡方檢驗。運用二元logistic回歸方法篩選影響131I治療療效的獨立危險因素，應用R 4.0.2軟件構建諾莫圖。繪制ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)，并進行模型檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較

訓練集319例患者，ER組與NER組患者的BRAFV600E基因、sTg、sTg/TSH、sTg/TgAb、病灶最大徑、甲狀腺外侵犯情況、淋巴結分期及頸部淋巴結轉移率的差異有統計學意義(P<0.05)。驗證集103例患者，ER組與NER組患者的BRAFV600E基因、sTg、sTg/TSH、sTg/TgAb、病灶最大徑、甲狀腺外侵犯情況及頸部淋巴結轉移率差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 非遠處轉移性PTC患者131I治療療效的危險因素分析

繪制sTg、sTg/TSH、sTg/TgAb、病灶最大徑及淋巴結轉移率的ROC曲線，尋找其最佳界值(圖1，表2)。多因素logistic回歸結果顯示BRAFV600E突變陽性、sTg/TSH≥0.05 ng/μIU、sTg/TgAb≥0.60 ng/IU、病灶最大徑≥1.05 cm、淋巴結分期N1b、頸部淋巴結轉移率≥34.58%是非遠處轉移性PTC患者131I治療療效不滿意的獨立危險因素(表3)。根據以上結果繪制諾莫圖，將其可視化(圖2)。

表2 sTg、sTg/TSH、sTg/TgAb、病灶最大徑及淋巴結轉移率預測療效的最佳界值Table 2 The best cut-off values for predicting therapeutic effect of sTg，sTg/TSH，sTg/TgAb，the largest diameter of lesions and lymphatic metastasis rate

表3 多因素logistic回歸分析結果Table 3 The multivariate logistic regression analysis

圖1 sTg、sTg/TSH、sTg/TgAb、病灶最大徑及淋巴結轉移率預測療效的ROC曲線Figure 1 ROC curves for predicting therapeutic effect of sTg，sTg/TSH，sTg/TgAb，the largest diameter of lesions and lymphatic metastasis rate

圖2 131I療效預測模型的諾莫圖Figure 2 The nomogram of 131I efficacy prediction model

2.3 療效預測模型的評價

2.3.1 模型有效性評價 經模型系數Omnibus檢驗本模型總體有效(χ2=181.24，P<0.001)。其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及準確率分別為76.19%、86.01%、78.05%、84.69%、82.13%，表明本模型可有效預測131I治療療效(表4)。

表4 131I療效預測模型在訓練集和驗證集中的預測效能Table 4 The predictive efficacy of 131I efficacy prediction model in the training set and validation set

2.3.2 模型區分度及擬合優度評價 繪制模型預測概率的ROC曲線，計算出AUC為0.90(95%CI：0.87～0.94，P<0.001)，提示本模型區分度較好(圖3)。

圖3 預測模型在訓練集的ROC曲線Figure 3 ROC curves of prediction model in the training set

經Hosmer-Lemeshow檢驗，結果顯示R2=12.807，P=0.119，無統計學意義，說明模型擬合良好；根據Hosmer-Lemeshow列聯表，繪制療效不滿意時，預測概率與實際概率的校準曲線，結果顯示校準曲線與理想曲線(對角線)十分貼近，說明本模型具有良好的擬合度(圖4)。

圖4 預測模型的校準曲線Figure 4 Calibration curve of prediction model

2.4 模型驗證

將上述療效預測模型代入驗證集進行外部驗證，結果顯示本模型預測131I治療療效不滿意的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及準確率分別為74.19%、87.50%、71.88%、88.73%、83.50%(表4)。繪制ROC曲線(圖5)，AUC為0.86(95%CI：0.78～0.94，P<0.001)，驗證了該療效預測模型具有良好的預測準確性。

圖5 預測模型外部驗證的ROC曲線Figure 5 ROC curves for external validation of prediction model

3 討論

甲狀腺癌是一種生存期較長的惡性腫瘤，尤其是PTC，據文獻報道，PTC患者20年生存率高達90%[5]。絕大多數患者在行手術及131I治療后需進行長期隨診來監測病情變化，這不僅為患者帶來較重的經濟負擔和精神壓力，還造成了醫療資源的不合理分配。有專家指出[6]，針對患者131I療效反應的不同，應分別采取相應的管理措施，制定不同的隨訪方案。因此，探索有效的預測指標來區分患者131I療效滿意和不滿意顯得尤為重要。

本模型共包含6個預測因子，分別為BRAFV600E突變、sTg/TSH≥0.05 ng/μIU、sTg/TgAb≥0.60 ng/IU、病灶最大徑≥1.05 cm、淋巴結分期N1b和頸部淋巴結轉移率≥34.58%。對本模型貢獻最大的預測因子為BRAFV600E突變。BRAF基因作為一種原癌基因，在細胞增殖、分化和凋亡中具有重要作用，研究發現45%的PTC患者會發生BRAFV600E突變，該點突變可以使MAPK通路異常激活，從而下調鈉碘同向轉運體(Sodium iodide symporter，NIS)的表達，導致腫瘤去分化、腫瘤進展和凋亡抑制，而131I治療應用于PTC的一個重要分子機制是腫瘤細胞基底膜上NIS的表達，這就為BRAFV600E突變型PTC中131I療效不佳提供了合理解釋[7-9]。還有研究發現，在BRAFV600E突變型PTC患者的術后殘留甲狀腺組織中，131I的攝取率和時間積分活度系數明顯降低，這也說明BRAFV600E突變與甲狀腺攝碘功能下降有關。

本模型得到兩個血清學預測因子，sTg/TSH和sTg/TgAb。甲狀腺球蛋白(Tg)常被認為是PTC的腫瘤標志物，尤其是血清sTg，但Tg水平會受到很多因素影響[10-11]，如TSH和TgAb水平。PTC患者術后由于T3、T4水平下降，負反饋機制使TSH升高，促進殘余甲狀腺細胞分泌Tg[12]。有研究發現[13]，在TgAb陽性的情況下，可能會導致Tg水平下降，掩蓋其真實病情。本研究采用sTg與相應狀態下的TgAb、TSH比值作為觀察指標，減小兩者對sTg產生的影響。劉欣迪等[14]研究顯示，PTC患者131I治療ER組和NER組間的sTg/TSH差異有統計學意義，可作為獨立影響因素，最佳界值為0.089 ng/μIU，本研究得到的最佳界值為0.05 ng/μIU，兩者結果差異可能是由血清檢測方法不同或上述研究樣本量較小(80例)造成的。本研究sTg/TgAb≥0.60 ng/IU是131I治療NER的獨立因素，該指標在國內外文獻中尚未見報道，但通過對sTg/TgAb≥0.60 ng/IU的患者數據進一步整理分析后發現，其TgAb水平較低(范圍約在10～20 IU/mL)，而sTg水平高于最佳界值6.46 ng/mL，因此，可以認為該指標的預測意義與sTg相當，這一結果與多數國內外文獻一致。

頸部淋巴結轉移情況是本模型的組織病理學預測因子。其中，頸部淋巴結轉移率的回歸系數為1.00，Shangguan等[15]的多因素logistic回歸分析結果顯示，轉移性淋巴結數量(β=1.170)是131I療效的顯著影響因素(P<0.001)，淋巴結轉移數量越少，131I療效滿意的可能性越大，與本研究結果接近。另外，一項臨床試驗結果顯示[16]，N1b期DTC患者的清甲成功率明顯低于N0期患者(OR=0.063，95%CI：0.009～0.443，P<0.001)，而N1a期與N0期患者的清甲成功率并無統計學差異(P=0.055)，說明淋巴結分期N1b是131I療效反應不佳的危險因素，與本研究結果一致。

另一個組織病理學預測因子是病灶最大徑，當病灶最大徑≥1.05 cm時，NER的可能性更大(OR=2.48，95%CI：1.21～5.08，P=0.013)。劉杰蕊等[17]的研究結果與本研究完全一致，在DTC患者不同131I療效組別中，腫瘤大小的差異有統計學意義(P=0.001)，最佳界值為1.05 cm(OR=3.291，95%CI：1.320～8.205，P=0.008)。卞岍雨等[18]的研究也表明，原發腫瘤直徑<1cm的中高危PTC患者131I治療后臨床轉歸更趨向于ER(OR=0.199，P=0.037)，與本研究結果相似。

本研究也存在不足之處，一是研究類型為回顧性分析，與前瞻性研究相比說服力不足；二是以往研究顯示影響131I療效的因素眾多，本研究無法將其全部涵蓋，因此構建的療效預測模型有待后期納入更多指標進一步完善；三是本模型采用的新觀察指標sTg/TgAb是否可以作為預測因子，還需通過更多研究來驗證。

綜上所述，本研究基于非遠處轉移性PTC患者131I療效不滿意的危險因素構建療效預測模型，并驗證了它的有效性。使用該模型能有效區分出131I療效滿意和不滿意的患者，便于臨床醫生對這兩類群體進行個性化管理和隨訪，對131I療效滿意的患者，可以適當減低隨訪頻次，減輕其經濟負擔和精神壓力；而對131I療效不滿意的患者，重點隨訪，盡早發現復發或轉移灶，積極干預，最終實現患者利益最大化。