T1期高級別尿路上皮癌的治療進展

王雷雷 綜述 陳輝 審校

膀胱癌是來源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統常見的腫瘤，其90%以上的病理類型為尿路上皮癌，鱗癌、腺癌等其他病理類型約占5%，少數患者伴有肉瘤樣病理改變。新發腫瘤中約80%屬于非肌層浸潤性尿路上皮癌(NMIBC)，包括局限粘膜層(Ta期和Tis期)或粘膜固有層(T1期)[1]。T1期膀胱癌預后更差，更容易復發和轉移，主要是由于膀胱固有層內血管及淋巴管豐富等解剖特點，并且Ta期膀胱癌局限于粘膜層，而T1期膀胱癌浸潤更深，手術完整切除難度也更大，腫瘤易殘留，潛在較大侵襲性，術后輔助灌注治療很難達到較高的藥物濃度，因此相對于Ta期等早期膀胱惡性腫瘤，T1期膀胱癌患者復發率、轉移率更高，治療難度也更大[2-4]。根據2016膀胱癌病理分級標準，將膀胱癌分為高分化、中分化及低分化，按其病理學特征分為G1、G2和G3級。級別越高代表腫瘤分化程度越低，具有更強的侵襲性等惡性腫瘤行為，而T1期膀胱癌多為G2、G3級[5]。根據中國臨床腫瘤學會(CSCO)和美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南，按照腫瘤復發風險及預后的不同，將患者進行危險分層，主要分為低、中和高三個危險度，其中低?；颊甙ǎ簡伟l，Ta期，低級別(G1)，腫瘤直徑<3 cm，無Tis，同時具備上述所有條件；中?；颊甙ǎ撼獾?、高危外的其他情況；高?；颊甙ǎ憾喟l、復發、直徑>3 cm的Ta期低級別，高級別(G3)，T1期，Tis期，具備上述任一條件。近年來，在高危中又分出另一類最高危，滿足任何一項：T1期高級別癌合并原位癌，多發、復發或腫瘤直徑>3 cm的T1期高級別癌，經尿道膀胱腫瘤電切術(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)后病理組織標本伴有淋巴血管浸潤或特殊類型尿路上皮癌[6]。T1期膀胱癌患者均為中、高危尿路上皮癌患者，其臨床研究和臨床治療成為熱點和難點。

1 手術治療

1.1 TURBT

TURBT是治療T1期膀胱腫瘤的金標準，同時也是NMIBC的重要診斷方法，TURBT的切除標準是將腫瘤及其周圍膀胱粘膜完整切除，將腫瘤基底部切除至完全顯露膀胱肌層組織。手術主要目的是完整切除腫瘤，并且對腫瘤的分期、分級等病理結果給予診斷[7-8]。依據NCCN、EAU和CUA等國內外治療指南，對于NMIBC首選推薦行TURBT。相較于Ta、Tis期患者，T1期浸潤深度更深，其切除難度更大，且手術效果與手術器械、術者操作有很大關系，基于以上原因，T1期腫瘤復發率更高，更為難治。TURBT并發癥的發生率為5%～20%，包括術中并發癥和術后并發癥，術中并發癥有腹膜外膀胱穿孔、腹膜內膀胱穿孔、膀胱內氣體爆炸、膀胱粘膜損傷、輸尿管口損傷、尿道損傷(假道生成)、閉孔神經反射；術后并發癥有急性尿潴留、出血、感染、尿瘺、膀胱瘺、尿道狹窄、電切綜合征、電解質紊亂等[9]。相較于Ta、Tis期患者，T1期腫瘤切除范圍更大，部分腫瘤甚至可切除至膀胱外膜、周圍脂肪組織，因而其術中、術后并發癥的發生率更高。單純的TURBT術后不采取輔助治療，其復發率較高，有報道可達80%，且復發的患者中有50%進展為浸潤性膀胱癌[10]。術后輔助行卡介苗或化療藥物膀胱灌注，可顯著減少腫瘤復發與進展，但仍有較高的復發率。針對單發、較窄基底的T1期膀胱腫瘤，在確保腫瘤完整切除的基礎上，也可以使用經尿道膀胱腫瘤整塊電切術(En-Bloc)等手術方式。

1.2 鈥激光、銩激光、綠激光手術治療

鈥激光整塊切除膀胱腫瘤(Hol-ERBT)是通過非接觸式技術實現了完全的腫瘤切除。經尿道鈥激光腫瘤切除術相對于TURBT，不僅手術時間短，且術后出現并發癥的比例低于傳統TURBT。與傳統TURBT相比，Hol-ERBT是更安全的膀胱腫瘤切除術式，它符合腫瘤優化切除的腫瘤標準，殘余腫瘤較少，逼尿肌取樣和標本質量好。但是針對Ta、T1期患者，由于Ta期腫瘤的局限性，更適合行Hol-ERBT，對T1期膀胱癌患者手術適應癥的選擇相對嚴格，其對復雜腫瘤切除的療效需要在未來的研究中進一步評估。而經尿道銩激光、綠激光腫瘤切除術，不僅可以完整切除腫瘤，而且閉孔神經反射并發癥發生率較傳統的TURBT低，并且在病理標本的肌層發現能力方面較傳統TURBR術更具優勢，更利于術后病理分期診斷。

1.3 二次電切

膀胱癌的復發率高，一直是困擾臨床的問題，主要原因是膀胱電切術后腫物殘留、腫瘤細胞定植等原因導致復發率增高。雖然可以通過術后即刻膀胱灌注、持續膀胱沖洗等治療手段減少膀胱內腫瘤殘留，但是電切術后腫瘤殘余率仍可以達到30%以上。另外，受外科手術技術、病理組織采集及保存等因素影響，部分電切術后病理的分期、分級診斷會出現一定偏差[9，11-13]。因此，有學者建議對部分患者首次電切術后2～6周內進行二次電切手術，切除范圍包括原手術瘢痕及周圍1～2 cm正常膀胱粘膜組織及瘢痕基底部膀胱組織，雖然目前對于是否行二次電切仍有爭議，但是對于T1期膀胱癌患者，因其浸潤深度較深、術后復發率高，多數學者仍認為二次電切可以降低T1期腫瘤的復發率，以及更準確地確定其病理分期[13]。文獻報道[14]，對于T1期膀胱癌，二次電切可以降低術后復發率及腫瘤進展率。目前，國內學者對于二次電切手術指征仍有爭議，但普遍認為T1期腫瘤、G3(高級別)腫瘤患者可以從手術中獲益。而對于首次電切效果不滿意或者術后病理標本中沒有肌層組織的患者，為獲得準確的病理分期，也可行二次電切手術。由于原位癌具有很強的侵襲性，其治療與T1、Ta期等其他NMIBC有很大區別。大多數二次電切推薦術后2～6周進行，手術中對原腫瘤部位需要再次切除[14]。因此T1期高級別尿路上皮癌推薦行二次電切術后腫瘤復發率和進展率均明顯降低，并且術后病理分期更準確，而對于Ta期腫瘤患者，由于其良好的預后，不推薦常規行二次經尿道膀胱腫瘤電切術。

2 介入治療

TURBT是T1期非肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方案及肌層浸潤性膀胱癌的重要治療手段[15]。但是由于一些患者因身體等因素無法耐受手術治療，膀胱介入化療因其安全性高、療效確切等優點，可成為TURBT手術的術后輔助治療或替代手術治療[16]。經髂內動脈膀胱介入化療是一種區域化療方法，髂內動脈灌注化療藥物可以使藥物更好地聚集于病變部位，增加靶病灶的血藥濃度，增強藥物的抗腫瘤作用，強化化療效果。相較于全身化療，因藥物在肝臟、腎臟等器官的血藥濃度較低，其肝腎毒性、血液學毒性、消化系統等副反應的發生率明顯降低，而且化療所引發的不良反應在經過對癥治療后也能夠得到有效緩解[17]。而且，由于其不良事件發生率較低，在化療藥物選擇性上也更有優勢。由于T1期膀胱癌浸潤深，因此可行膀胱介入化療、膀胱灌注聯合治療，因其協同抗腫瘤作用，可使藥物達到膀胱全層，從而有效降低腫瘤復發、轉移率。而Ta期膀胱癌病變僅侵及粘膜層，通過膀胱灌注化療或卡介苗灌注即可達到有效的抑瘤效果，因此Ta期膀胱癌患者從介入治療中獲益有限。

3 藥物治療

3.1 全身化療

目前吉西他濱+順鉑(Gemcitabine cis-platinum，GC)的化療方案主要為以鉑類為主的化療，首選推薦的藥物為順鉑。相較于順鉑，二代、三代鉑類藥物(如奈達鉑、卡鉑、洛鉑)存在不良反應發生率低、患者耐受性好等特點。GC方案已被國內外多個治療指南推薦為一線化療方案?；赥1期腫瘤侵及膀胱固有層，其內有豐富血管及淋巴管，靜脈給藥化療后藥物能更廣泛、更深層到達膀胱壁組織，且作用時間更長，對腫瘤的復發和進展有更好的抑制作用[18]。尤其是針對反復發作、膀胱內多處病灶或者病理提示為較高級別的高危分層膀胱癌患者，一線患者存在潛在的轉移風險，部分患者的病理分級、分期存在被低估的風險，更加提示高?；颊咝g后輔助全身化療的必要性[19]。國內外已有多個臨床中心對T1期高級別尿路上皮癌進行TURBT后應用GC方案進行輔助治療，并且取得了較好的治療效果。

3.2 新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)

NAC針對的是可手術切除的非轉移性cT2～T4aN0膀胱癌患者。NAC已經成為肌層浸潤性尿路上皮癌的標準治療選擇。但是對于T1期膀胱尿路上皮癌，其療效仍缺少充分的臨床研究，沒有足夠的循證醫學證據。

3.3 灌注化療

目前，TURBT聯合術后膀胱灌注治療是NMIBC的標準化治療方案。在TURBT完整切除腫瘤病灶的基礎上，輔助進行膀胱灌注化療可以減滅膀胱內殘存腫瘤細胞，且根據“土壤-種子”理論，膀胱灌注化療可以改變膀胱微環境，從“土壤”角度降低術后復發率，因此，膀胱灌注治療是目前NMIBC患者術后的Ⅰ類推薦治療方案[20-21]。依據不同危險分層，使用即刻灌注、誘導灌注及維持灌注等方案。目前，有更多的證據證明術后即刻灌注的重要性，國內學者越來越重視術后即刻灌注，在術后 24 h內即刻給予膀胱灌注化療，故術后無灌注禁忌的情況下均應在24 h內進行即刻灌注[22]。灌注藥物主要有化療藥物(絲裂霉素、吡柔比星、表柔比星、吉西他濱等)和免疫藥物(卡介苗)等。藥物濃度比藥物劑量更加重要。而Ta期與T1期NMIBC灌注方案有所不同，主要體現在灌注周期、灌注強度及藥物選擇等方面。由于T1期腫瘤存在高侵襲性、高復發率等特點，在患者無明確禁忌癥的情況下，國內外學者普遍推薦使用卡介苗灌注?？ń槊绻嘧⒅委煱螂啄[瘤的確切作用機制尚不清楚。目前認為卡介苗對膀胱癌的治療作用是通過直接殺傷腫瘤細胞，或誘導體內非特異性免疫反應，引起Th1細胞介導的免疫應答，從而間接發揮抗腫瘤作用[8，23-24]?？ń槊邕m用于高危NMIBC的治療，可以降低膀胱癌的復發率，并能減緩其進展。一項表柔比星對比BCG膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌長期有效性研究結果顯示，隨機對照納入957例中高風險非肌層浸潤性膀胱癌患者，按照1∶1∶1隨機分為表柔比星組、卡介苗組及卡介苗聯合異煙肼組，研究結果發現對于中高危NMIBC患者，電切術后給予卡介苗膀胱內灌注治療較表柔比星更能顯著降低復發率和遠處轉移率[25]?？ń槊绨螂坠嘧⒅委煹牟涣挤磻蝾l、尿急、尿痛等膀胱刺激征，發生率約為30%～50%，全身系統性反應如高熱(體溫>39℃)、乏力等少見，發生率約為10%～20%，其他不良反應如結核性敗血癥、前列腺炎、附睪炎和肝炎等罕見。

對于高危復發的NMIBC患者，部分地區使用熱灌注治療[26]，即通過熱療設備對膀胱灌注液加熱，利用熱能對腫瘤的殺傷作用以及熱能與化療藥物的協同作用增強腫瘤對藥物的敏感性和通透性，以此來殺死腫瘤細胞[23]。

綜上所述，T1期高級別尿路上皮癌行TURBT術后，即刻灌注化療+維持灌注化療可以降低復發率和進展風險，灌注首選藥物為卡介苗，有條件的可使用熱灌注治療。

3.4 免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)

隨著ICIs在抗腫瘤領域的研究深入，對于高級別尿路上皮癌，ICIs的臨床研究為晚期膀胱癌的治療提供了參考。程序死亡蛋白1(Programmed death-1，PD-1)抑制劑帕博利珠單抗和抗程序性死亡蛋白配體1(Programmed death ligand-1，PD-L1)單抗隆抗體阿特珠單抗，已獲美國FDA批準用于鉑類治療失敗的轉移性尿路上皮癌。ICIs通過阻斷PD-1和PD-L1通路發揮抗腫瘤作用[27-28]。給晚期腫瘤治療帶來重大進展。

尿路上皮癌的一線治療傳統是以鉑類化療為基礎，隨著免疫治療的突破，化療聯合免疫治療成為近年來許多一線治療臨床研究的方案。但是，隨著更多的臨床研究數據更新，對于T1期膀胱癌患者，ICIs會成為其治療的選擇之一。

3.5 抗體偶聯藥物

抗體偶聯藥物是具有獨特作用機制的抗腫瘤藥物，近幾年來在尿路上皮癌領域突飛猛進。EV是由靶向Nectin-4單克隆抗體和微管破壞劑MMAE組成的抗體偶聯藥物，2019年底基于其單臂注冊臨床研究EV201獲得美國FDA批準上市用于鉑類與PD-1單抗免疫治療失敗后轉移性膀胱癌的治療。

4 小結與展望

在NMIBC患者中，T1期腫瘤患者較為難治，其預后情況受腫瘤分級、分期、大小、數目及治療方案等多方面影響，且機制復雜，可能需要多個指標的綜合評估。由于固有層脈管豐富的解剖特征，相較于其他的NMIBC，TURBT聯合術后膀胱灌注治療對于T1期膀胱癌的治療效果相對有限，而靜脈給藥化療后藥物能更廣泛、更深層到達膀胱壁組織、作用時間更長，對腫瘤的復發和進展有更好的抑制作用。全身化療和介入化療的使用可以聯合膀胱灌注化療起到協同抗腫瘤作用。隨著研究的進展，ICI、抗體偶聯藥物等治療方式也有希望應用于T1期膀胱尿路上皮癌，隨著臨床研究的開展，多種方法的聯合治療會為臨床醫生提供更多的選擇性，也會為患者帶來更好的生存獲益。