注射用重組改構人腫瘤壞死因子霧化吸入聯合吉非替尼治療EGFR 敏感突變的晚期非小細胞肺癌的療效

吳紫紅 宋恩峰

1重慶北部寬仁醫院腫瘤科 重慶 401121；2湖北省第三人民醫院腫瘤科 湖北 武漢 430033；3武漢大學人民醫院中醫科 湖北 武漢 430060

在全球范圍內，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）仍然是目前癌癥死亡的主要原因，近年來，晚期NSCLC 患者的5 年總生存率不到5%［1］。在過去20 年間，NSCLC 在治療方面已取得了重要進展，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）和免疫療法的使用給肺癌患者帶來了前所未有的生存益處［2］。然而，晚期難治性NSCLC 的總治愈率和生存率仍然極低，因此，需要對新藥和聯合療法進行持續的研究。注射用重組改構人腫瘤壞死因子（recombinant mutant human tumor necrosis factor，rhTNF）屬于治療用國家一類生物制品，主要與化療聯合用于難治性晚期NSCLC 和非霍奇金淋巴瘤，目前已廣泛應用于惡性胸、腹腔積液的局部治療，臨床療效確切［3］。霧化吸入可使藥物直達靶器官，但將rhTNF 霧化吸入用于治療晚期NSCLC 的研究，目前國內外報道較少。本研究收集我院自2020 年4—10 月利用rhTNF 霧化吸入聯合吉非替尼治療的40 例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變的晚期NSCLC 患者，對其臨床療效進行觀察，發現療效較為突出，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年4—10 月在湖北省第三人民醫院腫瘤科診斷為晚期NSCLC 的患者80 例作為研究對象，所有患者均經病理學及影像學證實為NSCLC，且基因檢測為EGFR 敏感突變。按隨機數字表法分為治療組和對照組各40 例。對照組：男21 例，女19 例；年齡（61.35±4.07）歲；Karnofsky評分（KPS）（80.18±4.36）分；病理類型：腺癌35例，鱗癌5 例；TNM（tumor node metastasis）分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期20 例。治療 組：男22 例，女18 例；年齡（59.46±3.82）歲；KPS 評分（80.12±4.58）分；病理類型：腺癌33 例，鱗癌7 例；TNM 分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期18 例。兩組患者上述資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準①符合2015 版《中國原發性肺癌診療規范》［4］中NSCLC 的診斷標準，經病理學及影像學確診為NSCLC，并參照2020 版《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》［5］進行TNM 分期，TNM 分期為ⅢB～Ⅳ期；②血液或組織標本經基因檢測確定存在EGFR 因子19 或21 突變，可接受吉非替尼治療；③存在至少1 處可客觀評估的目標病灶；④預計生存期≥3 個月；⑤KPS 評分≥70 分；⑥年齡18～70 歲；⑦簽署知情同意書。

1.3 排除標準①合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能異常、凝血功能障礙、明顯出血傾向的患者；②正在接受其他相關治療，可能影響觀察指標者；③對所涉及藥物過敏者；④有精神障礙或認知障礙的患者。

1.4 剔除標準①治療過程中出現嚴重并發癥，不能耐受的患者；②治療中途自行中止、未完成預定療程的患者；③治療中合并其他特殊治療的患者，如放療或其他藥物等治療。

1.5 治療方法對照組：單純使用吉非替尼片（齊魯制藥有限公司；規格：0.25 g/片）分子靶向治療。用法用量：0.25 g，1 次/d，口服，空腹或與食物同服。療程：連續用藥21 d 為一個療程，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。

治療組：在使用吉非替尼片靶向治療基礎上，同時聯用rhTNF。用法用量：將rhTNF（上海維科生物制藥有限公司；規格：50 萬IU/瓶）100 萬IU 溶解于2 mL 0.9%氯化鈉注射液（中國大冢制藥有限公司；規格為10 mL：0.09 g）中，將配制好的藥液注入霧化器，囑患者霧化吸入15～20 min，直至藥液吸完為止。療程：每周期連用5 d（d1～d5），每21 d 為一個周期，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。

1.6 觀察指標

1.6.1實體瘤客觀療效 根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）（2009 RECIST1.1）［6］進行目標病灶的評價。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，無新病灶；部分緩解（PR）：目標病灶直徑總和縮小30%；疾病穩定（SD）：目標病灶直徑總和減少＜30%或變大＜20%；進展（PD）：目標病灶直徑總和增加20%或出現新病灶?？陀^緩解率（objective remission rate，ORR）=（CR+PR）/總病例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數×100%。

1.6.2呼吸系統癥狀評分 采用肺癌患者“呼吸系統癥狀評分量表”（簡稱“量表”），評價患者治療前、治療后1 周、治療后3 周時的評分；“量表”共涉及3 個項目，分別為咳嗽咳痰、氣促喘息、胸悶胸痛；每項評分包括4 個級別，分別為0 分、1 分、2 分、3 分，癥狀嚴重程度依次加重。

1.6.3肺功能指標 檢測兩組患者治療前后指脈氧飽和度（SpO2）、第1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大通氣量（MVV）等肺功能指標［7］變化情況。

1.6.4腫瘤標志物變化 檢測兩組患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYfra21-1）等指標變化情況。

1.6.5生存期及生活質量 比較兩組患者中位無進展生存期（progression-free survival，mPFS）差異情況。并根據KPS 評分標準評定兩組患者治療前后日常生活能力狀況［8］。

1.6.6兩種病理類型臨床療效亞組分析 采用卡方檢驗、Breslow-day 等方法對兩種病理類型（腺癌、鱗癌）臨床療效進行亞組分析。

1.6.7不良反應 觀察記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況。

1.7 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據處理。計數資料以率或者構成比（%）表示，采用χ2檢 驗；計 量 資 料 以±s表 示，采 用t檢 驗。mPFS 采用Log Rank 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者實體瘤客觀療效比較治療組ORR為50.0%，DCR 為92.5%，對照組ORR 為27.5%，DCR 為75.0%。組間比較，治療組的實體瘤客觀療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組實體瘤客觀療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者呼吸系統癥狀評分比較治療1 周后，治療組各項癥狀評分均較治療前降低（P＜0.05），對照組“咳嗽咳痰”癥狀較治療前無明顯變化（P＞0.05），其余癥狀均較治療前降低（P＜0.05）；治療3 周后，兩組各項癥狀評分均較治療前降低（P＜0.05）。治療1 周、3 周后，治療組各項呼吸系統癥狀評分的降低程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組呼吸系統癥狀評分比較（±s）

表2 兩組呼吸系統癥狀評分比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＞0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

胸悶胸痛2.07±0.59 1.98±0.60*1.71±0.65*2.09±0.57 1.22±0.61*#0.88±0.51*#組別對照組例數40時間治療前治療后1 周3 周治療組40治療前治療后1 周3 周咳嗽咳痰2.36±0.65 2.33±0.66**2.27±0.72*2.40±0.68 1.19±0.80*#0.71±0.65*#氣促喘息2.19±0.70 2.14±0.71*1.89±0.71*2.24±0.75 1.23±0.69*#0.86±0.74*#

2.3 兩組患者肺功能指標比較治療后，兩組患者各項肺功能指標均較治療前改善（P＜0.05）；治療組各項肺功能指標改善情況均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組肺功能指標比較（±s）

表3 兩組肺功能指標比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別對照組(n=40)治療組(n=40)MVV(L)71.00±4.74 93.07±6.07*70.47±5.50 98.60±4.87*#時間治療前治療后治療前治療后SpO2(%)89.32±2.45 91.76±1.56*89.42±2.75 97.73±1.87*#FEV1/FVC(%)70.89±1.50 74.44±2.73*70.93±1.62 80.45±2.22*#

2.4 兩組患者腫瘤標志物水平比較治療后，兩組患者腫瘤標志物水平均較治療前明顯降低（P＜0.05）；治療組患者腫瘤標志物水平降低程度均明顯優于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組腫瘤標志物水平比較（±s）

表4 兩組腫瘤標志物水平比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別對照組(n=40)治療組(n=40)Cyfra21-1(ng/mL)24.27±6.12 9.77±3.33*24.03±6.38 4.64±2.35*#時間治療前治療后治療前治療后CEA(ng/mL)46.89±8.48 26.38±6.73*46.90±8.49 11.11±4.42*#CA125(U/mL)52.29±6.93 35.22±7.24*52.18±7.60 23.55±6.39*#

2.5 兩組患者生存期及KPS 評分比較對照組mPFS=9.17 月，治 療 組mPFS=10.39 月，治 療 組患者mPFS 明顯大于對照組（P＜0.05）（表5，圖1）。

圖1 兩組患者mPFS 比較

治療后，兩組患者KPS 評分均較治療前上升（P＜0.05）；治療組患者KPS 評分上升程度明顯優于對照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者mPFS 及KPS 評分比較（±s）

表5 兩組患者mPFS 及KPS 評分比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別對照組例數40 mPFS(月)9.17±0.43 KPS(分)治療組80.18±4.36 85.78±3.90*80.12±4.58 92.0±4.38*#40 10.39±0.21#治療前治療后治療前治療后

2.6 兩種病理類型臨床療效亞組分析對腺癌及鱗癌病理類型各自開展卡方檢驗，證實兩種病理類型對于不同干預治療均存在差異（P＜0.05），且總體上干預因素與療效關系成立（P＜0.05）。采用Breslow-day方法進行分析，結果發現P＞0.05，說明兩種病理類型與干預因素不存在交互效應，療效具有一致性。分層分析后合并效應，得到CMH OR值為0.225，P＜0.05，這一結果已經控制了潛在混雜因素，說明rhTNF 聯合吉非替尼治療相對吉非替尼單藥治療療效更突出（表6）。

表6 兩種病理類型臨床療效亞組分析

2.7 兩組患者不良反應發生情況比較對照組：腹瀉4 例，皮疹5 例，厭食1 例，肝功能異常1 例，總發生率為27.5%（11/40）。治療組：腹瀉5 例，皮疹3 例，口腔炎1 例，惡心嘔吐2 例，發熱1 例，總發生率為30%（12/40）。兩組不良反應發生整體較輕微，經積極對癥治療后均可緩解；兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來，隨著基因組研究的深入，針對特定驅動基因突變的定向療法發展迅速，晚期NSCLC 患者的治療出現了新的前景［9］。前期研究證實，在EGFR 突變的晚期NSCLC 患者的PFS 和生活質量方 面，EGFR-TKI 優 于 鉑 類 治 療 方 案［10］。EGFRTKI 藥物已經覆蓋了晚期NSCLC 的一線、二線和三線治療［11］。吉非替尼是一種口服活性EGFR 選擇性抑制劑，一項大型隨機Ⅲ期IPASS 研究顯示，在EGFR 突變的晚期NSCLC 患者中，吉非替尼對PFS、客觀緩解率影響顯著，因此吉非替尼被批準用于EGFR 敏感突變的NSCLC 的一線治療［12］。

目前rhTNF 已廣泛應用于惡性胸腔、腹腔積液的治療，臨床收效良好。但將rhTNF 霧化吸入治療晚期NSCLC 的報道甚少。rhTNF 是一種炎癥細胞因子，它是一種特異性單克隆抗體，在免疫調節、體內平衡功能和細胞組織中發揮重要作用，常用于生物制劑的靶點，主要有通過線粒體途徑直接抑制或殺傷腫瘤細胞、激活炎性因子損傷腫瘤血管內皮細胞等［13，14］。Sun 等［15］研究證實，腫瘤壞死因子聯合5-氟尿嘧啶可增強對結直腸癌細胞的抗腫瘤作用。Gong 等［16］的一項關于結腸癌小鼠模型腹腔熱灌注化療的研究發現，rhTNF 和雷替曲塞在42 ℃高溫下聯合使用在體外和體內均有抗腫瘤作用。

霧化治療主要指氣溶膠吸入療法，吸入給藥是治療慢性阻塞性肺疾病的主要策略［17］。晚期NSCLC 患者多伴隨氣道阻塞，呼吸系統癥狀突出，霧化吸入可使藥物分散成微小的霧滴或微粒，使其懸浮于氣體中，并進入呼吸道及肺內充分吸收，潔凈氣道，濕化氣道，以達到局部及全身治療的目的。

本研究結果顯示，rhTNF 霧化吸入聯合吉非替尼能提高EGFR 敏感突變NSCLC 的臨床療效，顯著改善呼吸系統癥狀、肺功能、腫瘤標志物等指標，提高生活質量，一定程度延長生存期，且不同病理類型（腺癌/鱗癌）療效相同。治療過程中雖然存在腹瀉、皮疹、發熱等不良反應，但不良反應程度為輕中度，經積極處理可緩解，表明rhTNF 霧化吸入聯合吉非替尼治療療效較突出，安全性好，患者耐受程度較高，值得推廣應用。但本研究樣本量偏小、隨訪時間短，尚需進一步擴大研究數量及隨訪時間，以探討rhTNF 霧化吸入聯合吉非替尼治療EGFR 敏感突變NSCLC 的臨床價值。