燮理糖腎顆粒治療早期糖尿病腎病臨床療效及對腎纖維化的影響

蘇文弟 梁汝圣 秦 莉 張柏林

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最常見、最嚴重的微血管并發癥之一[1-2]。DN起病隱匿，一旦出現顯性蛋白尿，病情進展將不可逆轉，且進展至終末期腎病的速度大約是其他腎臟疾病的14倍[3]。DN是引起慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease，CKD)最主要的原因，也是促使腎臟纖維化及導致終末期腎病發生的重要因素。因此，及時診斷和防治是DN治療的關鍵。一旦患者在臨床中進入蛋白尿期，則會發生難以逆轉的腎損害[4-5]。糖尿病腎病發病機制復雜，至今尚未完全闡明[6]。

根據DN臨床表現，可將其歸屬于中醫學“尿濁”“消渴”“消癉”“虛勞”“水腫”“腰痛”“關格”等范疇。先天稟賦不足，飲食不節，情志不遂，房勞過度，感受外邪，失治誤治等均會導致本病的發生[7]。燮理糖腎顆粒是源于全國名老中醫張柏林教授多年來治療糖尿病腎病的經驗方，其可有效改善患者的臨床癥狀，提高生活質量。前期基礎實驗證實，夑理糖腎顆粒對胰島素抵抗糖尿病腎病大鼠有降糖、提高胰島素敏感指數和保護腎的作用，同時可降黏、降脂和延長頸動脈血栓形成時間[8-9]。本研究觀察燮理糖腎顆粒對早期糖尿病腎病患者的影響，旨在為中醫藥治療糖尿病腎病提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年10月至2018年9月間我院收治的DN患者120例為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組。納入標準：(1)符合《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[3]擬定早期糖尿病腎病的診斷標準。(2)符合《消渴病(糖尿病)中醫分期辨證與療效評定標準》[10]消渴病的診斷標準。符合中醫辨證論治診斷標準中的糖尿病腎病標準：屬中醫肝腎虧虛、濁毒內蘊型，癥見神疲乏力，面色萎黃或蒼白，腰膝酸軟，下肢浮腫，尿少，夜尿頻多，納差，脘腹脹滿，舌淡或有瘀斑，苔白膩，脈沉細滑。(3)年齡18～65歲。排除標準：(1)非糖尿病引起的腎病患者；(2)血肌酐>265 μmol·L-1者；(3)有精神疾病者；(4)有嚴重的心、腦血管疾病或肝功能損害等疾病者；(5)排除近半年內發生酮癥酸中毒、感染性疾病如泌尿系、陰道炎癥等影響尿檢驗結果的患者；(6)排除免疫系統疾病、凝血功能障礙患者；(7)排除近3個月服用影響胰島素增強劑、他汀類等影響本研究結果藥物者；(8)排除妊娠及哺乳期女性；(9)明確診斷對多種藥物食物過敏者、或者正處于過敏期患者；(10)不配合治療或不按時用藥，不能完成本次研究者；(11)有頑固性高血壓并且藥物治療無效，或者血壓波動較大的患者。本研究經本院倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法

在開展研究前，所有患者均選用降糖藥物或胰島素控制血糖，使空腹血糖(PBG)≤7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖(2 hBG)≤10 mmol·L-1。對照組給予口服降糖藥或注射胰島素控制血糖，保證血糖達標，避免低血糖發生；高血脂者，適當給予降脂藥物; 高血壓者，采用ARB類或鈣離子拮抗劑控制血壓。

觀察組在西醫常規治療基礎上使用補腎泄濁法方藥—燮理糖腎顆粒(組方為仙靈脾20 g，生地10 g，黃柏10 g，知母10 g，澤瀉10 g，黃連10 g，丹參20 g)治療，分早晚服用。3個月為1個療程，治療2個療程后判定療效。

1.3 觀測指標

(1)腎功能相關指標：24 h尿微量白蛋白排泄率(UAE)(透射免疫比濁法)、尿蛋白肌酐比(UP/CR)、轉化生長因子β1(TGF-β1)(酶聯免疫吸附法)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)(ELISA法)、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)(免疫比濁法)治療前后各檢測1次、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)治療前后各檢測1次；(2)炎癥指標：白介素6(IL-6)(夾心酶聯免疫吸附法)、腫瘤壞死因子α(TGF-α)(夾心酶聯免疫吸附法)、超敏C反應蛋白(Hs-CRF)治療前后各檢測1次。(3)纖維化指標：血清前膠原肽Ⅲ(PCⅢ)、四型膠原(IV-C)、透明質酸(HA)、層粘聯蛋白(LN)(均為酶聯免疫吸附法)治療前后各檢測1次。(4)血糖相關指標：FBG、2 hBG每周檢查1次；空腹胰島素水平(FINS)、糖化血紅蛋白HbA1c(液體層析法)治療前后各檢測1次。

1.4 療效判定

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中糖尿病腎病的癥狀分級量化標準，分別于治療前后對2組患者的中醫臨床癥狀進行評分并進行療效判定。痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少>90%。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～90%。有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少30%～70%。無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

觀察組71例，最終納入67例，剔除4例(入選后無任何治療后訪視記錄)，其中男44例，女23例，平均年齡(53.54±2.05)歲，糖尿病史平均(10.47±6.06)年。對照組49例，最終納入46例，剔除3例(入選后無任何治療后訪視記錄)，其中男29例，女17例，平均年齡(54.15±2.43)歲，糖尿病史平均(9.38±5.97)年。2組患者性別、年齡、糖尿病病程等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組患者臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(χ2=5.995,P=0.014)，見表1。

表1 2組患者臨床療效總有效率比較 例(%)

2.3 2組患者治療前后血糖及胰島素抵抗相關指標變化

2組患者經治療后，空腹血糖、空腹胰島素、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均有顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組患者空腹胰島素水平、胰島素抵抗指標明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血糖、胰島素抵抗相關指標比較 mmol·L-1

2.4 2組患者治療前后腎功能相關指標變化

2組患者治療后UAE、UP/CR、TGFβ1、β2-MG、NAG均較治療前改善，治療后觀察組在降低尿蛋白肌酐比、TGF-β1、尿β2-微球蛋白方面優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后腎功能相關指標比較

2.5 2組患者治療前后炎癥指標及腎小球濾過率變化

2組患者治療后IL-6、TNF-α、Hs-CRF均較治療前改善，且觀察組改善更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后炎癥指標及腎小球濾過率比較

2.6 2組患者治療前后纖維化指標的變化

2組患者治療后PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平均較治療前降低，且觀察組各項指標低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前后纖維化指標的變化

3 討論

慢性腎臟病已經成為心血管疾病重要的危險因素之一，當合并糖尿病時心血管疾病的病死率明顯增加。因此，慢性腎臟病尤其是引起慢性腎臟疾病最主要的原因DN，已經成為國際性健康問題。目前西醫治療DN主要是改善生活方式，降低血糖、應用血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑及SGLT2抑制劑等，雖然有一定的臨床療效，但仍有一定的用藥限制和副作用[12]。

糖尿病屬于祖國醫學“消渴”范疇，我院張柏林主任在多年的臨床和科研過程中認識到早期糖尿病由于氣虛血運無力和陰虛脈道不充，血行澀滯會導致腎絡瘀阻；隨著病情進展至臨床糖尿病腎病階段，陰陽俱虛、血脈瘀阻，此時，陰陽日虛，腎體受損日深，腎用失司日重，腎功能衰敗，濁毒內蘊。張主任治療糖尿病腎病以補腎泄濁化瘀為治療法則，研制燮理糖腎顆粒，取得很好的臨床療效。

燮理糖腎顆粒由仙靈脾，生地，黃柏，知母，澤瀉，黃連，丹參組成，方中仙靈脾、生地燮理陰、補益肝腎；知母、黃柏、黃連、澤瀉清熱祛濕，泄除濁邪；丹參活血化瘀，維護循環無滯，全方共奏補腎泄濁之功?，F代藥理研究表明，淫羊藿提取物淫羊藿總黃酮能夠降低糖尿病小鼠血糖，增加肝糖原和肌糖原含量[13]；生地黃具有改善胰島β細胞功能，降低胰島素抵抗水平，調節細胞葡萄糖自身平衡，降低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性，改善脂代謝紊亂[14]；生地黃提取物能減輕大鼠的蛋白尿、提高大鼠血清白蛋白水平、改善腎功能、減輕病變大鼠腎臟的組織病理變化[15]；黃柏皮中含小檗堿，有明顯的降血糖作用[16]。侯紅瑞等[17]研究發現知母多糖對糖尿病SD大鼠的有明顯的降血糖、降血脂效果。澤瀉水提醇沉物具有明顯的降血糖和降血脂作用，并能保護胰島組織免受損傷[18]。黃連可以改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，增強胰島β細胞功能，調節胰島素的分泌，降低血糖[19]；黃連可以作用于腎素-血管緊張素‐醛固酮系統，起到類似ACEI/ARB藥物的作用，有效改善腎小球血流動力學、降低血壓并控制蛋白尿[20]；盧偉波等[21]研究發現，丹參多酚酸鹽能有效的降低早期DNN患者外周血清 IL-6，TNF-α，sICAM-1及ET-1水平，同時改善血管內皮功能。本研究結果表明觀察組腎功能相關指標均優于對照組，說明燮理糖腎顆?？梢愿纳颇I功能。

炎癥因子與糖尿病腎病的發病機制密切相關[22-23]。炎癥因子的合成和釋放影響早期糖尿病腎病的病理發展。TGF-β1被認為是糖尿病腎病的主要致病因素，影響腎纖維化的進程[24-25]。越來越多的證據表明炎癥與纖維化之間存在一定的關系，纖維化可能是持續炎癥的最終結果。此外，腎組織中促炎癥因子的侵襲與細胞外基質的積累有關，并最終影響腎纖維化的進程[26]。炎性反應激活是糖尿病腎病發生及進展的重要機制，CRP、TNF-α、IL-6水平與腎臟損害程度相關，與糖尿病腎病嚴重程度呈正相關[27]。本研究結果顯示，燮理糖腎顆粒能夠降低DN患者的IL-6、TNF-α、Hs-CRP、TGF-β1水平，提高eGFR，降低PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平，提示燮理糖腎顆粒通過抗炎減輕DN患者的腎損傷，改善腎小球系膜外基質增生、腎小球纖維化、硬化，從而發揮保護腎臟的作用。

β2-MG是由體內淋巴細胞、血小板等有核細胞恒定產生，在正常情況下能自由通過腎小球，幾乎全部被近曲小管重吸收，是反映腎小管功能的敏感指標[28]，NAG也是目前臨床應用較廣的評價早期腎損傷的因子[29]。若腎小管損傷，將導致酶活性升高，升高幅度與腎小管受損傷程度呈正相關。尿中NAG的活性對腎小管活動性損傷有靈敏反應，是對腎小管早期損傷進行反應的一種具有較強特異性的診斷標準。本研究證實，燮理糖腎顆粒能夠降低DN患者的UAE、UCr、β2-MG、NAG、UP水平，提示燮理糖腎顆粒能有效改善糖尿病腎病患者腎功能，控制疾病進展。

綜上所述，在常規西醫治療的基礎上聯合運用燮理糖腎顆粒能夠有效改善早期DN患者的臨床癥狀，降低尿蛋白，保護腎功能、改善腎纖維化，其機制可能與降低機體的血糖及TGF-β水平，抑制炎癥反應有關。但燮理糖腎顆粒抑制炎癥反應的機制尚不明確，需要我們進一步深入探究。