原發性干燥綜合征微小病變性腎損害伴亞急性間質性腎炎1例并文獻復習

楊 晶 ?；勖?/p>

干燥綜合征(Sjogren syndrome,SS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。臨床除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現多系統損害的癥狀，其血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白，病理上以淋巴細胞浸潤為特征[1]。本病也可累及腎臟、肺、神經系統等臟器系統，其中腎臟損害癥狀隱匿，容易漏診，部分可進展為腎衰。

1 病例資料

患者，女性，44歲。主因“間斷雙下肢水腫1月余，加重8 d，發現腎功能異常1 d” 于2021年2月19日入院?；颊?月余前無明顯誘因出現雙下肢水腫，且雙下肢水腫逐漸加重，伴口干、尿量減少，尿量<400 mL·d-1，平臥位后氣促?；炆?7項：白蛋白19.1 g·L-1，球蛋白44 g·L-1，尿素20.82 mmol·L-1，肌酐374 μmol·L-1；尿常規：蛋白3+，潛血2+，白細胞1+?；颊咦园l病以來，精神、食欲、睡眠尚可，近1 d無尿，尿量<100 mL，體質量增加約14 kg。

入院時體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏62次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓119/73 mmHg，貧血貌，顏面部無浮腫，面頰部可見斑片狀紅色皮疹，胸骨下端無壓痛，心肺腹未見明顯陽性體征，雙下肢重度可凹性水腫。既往體健，無貧血史及家族遺傳病史。入院后查血常規：紅細胞 3.20×1012L-1，血紅蛋白 96 g·L-1，紅細胞平均體積 91.9 fl，紅細胞平均血紅蛋白濃度 326.0 g·L-1；碳酸氫鹽13.9 mmol·L-1；免疫球蛋白+補體：IgG 21.54 g·L-1，IgA 3.55 g·L-1，IgM 1.13 g·L-1，C3 0.5 g·L-1，C4 0.28 g ·L-1；24 h尿蛋白定量1.110 g(24 h尿量100 mL)；風濕抗體：抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體 陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體：pANCA、MpoANCA、cANCA、PR3ANCA 陰性；抗GBM抗體陰性；血尿免疫固定電泳：各泳道均未發現異常單克隆條帶；輸血系列檢測未見明顯異常；腹部彩超：腹水(少量)，余未見明顯異常；心電圖、心臟彩超未見明顯異常。完善腎活檢后于3月1號病理結果回報：微小病變性腎病伴亞急性間質性腎炎(光鏡結果見圖1，電鏡結果見圖2，免疫熒光未見免疫復合物沉積)。后繼續完善唾液流率、眼三項示：淚液分泌試驗(左)2.00 mm,(右)3.00 mm；角膜染色(左)強陽性，(右)強陽性，支持干燥綜合征診斷。后診斷為原發性干燥綜合征微小病變性腎損害伴亞急性間質性腎炎。

a.腎小球系膜細胞和基質輕度增生，系膜區無明顯嗜復紅蛋白沉積(HE×100)；b.腎小管上皮細胞顆粒及空泡變性, 腎間質多灶狀淋巴、單核細胞及漿細胞浸潤，纖維化不明顯，小動脈管壁增厚，管腔狹窄(PAS×400)；c.上皮下、內皮下無明顯嗜復紅蛋白沉積(PASM×400)；d.毛細血管襻開放，基底膜無明顯增厚，未見釘突樣結構，無系膜插入及雙軌形成(Masson×400)。圖1 患者腎活檢光鏡結果

a.毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，毛細血管襻開放,基底膜無明顯增厚；b.臟層上皮細胞足突彌漫融合，有微絨毛變。圖2 患者腎活檢電鏡結果

治療：入院后給予保腎排毒、糾正酸中毒、利尿消腫等對癥治療5 d，治療效果差，腎功能進行性惡化，少尿，不除外急進型腎炎，故加用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜點沖擊治療?；颊咚c潴留明顯，24 h尿量<400 mL，存在心力衰竭，于2月26日開始聯合血液透析替代治療。腎穿刺結果回報明確診斷后，根據腎活檢病理結果選擇潑尼松1 mg·kg-1·d-1，口服8周，調整激素為醋酸潑尼松片60 mg·d-1，晨飯后口服。治療3周后復查血肌酐166 μmol·L-1，24 h尿量增加至1 780 mL，水腫減輕，3月18日停止血液透析。1月后復查24 h尿蛋白定量1.032 g(24 h總尿量為2 400 mL)。

2 討論

本例中年女性患者，短時間內出現的腎損害，病情進展迅速，入院后完善相關檢查，除外腎前性及腎后性因素所致的急性腎損傷。完善抗GBM抗體及ANCA檢查，結果回報陰性，可除外抗腎小球基底膜腎炎及ANCA相關性血管炎所致的急進性腎炎?；颊咔虻鞍赘?，以IgG升高為主，補體C3下降，血尿免疫固定電泳未見異常，不考慮多發性骨髓瘤腎損害。進一步完善風濕抗體檢查，抗核抗體、抗干燥綜合征A抗體(Anti-Sjogren syndrome A antibody，抗SSA抗體)、抗干燥綜合征B抗體(Anti-Sjogren syndrome B antibody，抗SSB抗體)、抗Ro52抗體陽性，考慮結締組織病所致腎損害可能性大，患者面頰部可見紅色皮疹，經皮膚科會診考慮為玫瑰痤瘡，不考慮為盤狀紅斑?；颊呷狈Φ湫徒Y締組織病表現，結合相關抗體結果，完善腎活檢檢查及唾液流率、眼三項結果，最終明確診斷為原發性干燥綜合征微小病變性腎損害伴亞急性間質性腎炎。

SS分為原發性干燥綜合征(primary Sjogren syndrome，pSS)和繼發性干燥綜合征兩類 ，前者指不具另一診斷明確的結締組織病的SS，后者是指發生于另一診斷明確的結締組織病，如系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)、類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)等的SS。pSS腎損害的診斷目前尚無指南或共識，既往關于pSS的研究各中心采用的診斷標準不盡統一，多采用AECG2002年pSS分類標準，2016年ACR/EULAR公布的pSS分類標準采用評分制方式進行，敏感性為96%，特異性為95%[2-3]。pSS是一種慢性自身免疫疾病，其特征是存在多種針對器官和非器官特異性自身抗原的自身抗體。90%的患者血清中存在抗核抗體(ANA)，約有60%～90%和30%～60%的患者存在抗SSA和SSB抗體，但這些自身抗體不僅存在于pSS中，也可在其他自身免疫性疾病中發現，特別是SLE[4]。而在pSS的經典表現中，腎臟疾病可先于主觀sicca綜合征的發病，對于不明原因腎病綜合征或腎小管間質性疾病的患者，即使沒有主觀的sicca綜合征，也應明確SS的血清學或影像學證據[5]。

關于pSS腎損害的病理類型，由于對pSS的診斷標準不同，且對腎臟受累的研究較少，報道的pSS腎損害的患病率從2%到67%不等[5-7]。pSS累及腎臟主要表現為腎小管病變，其中腎小管間質性腎炎(Tubulointerstitial nephritis，TIN)是pSS腎損害最常見的組織學類型，其發病機制為活化的淋巴細胞浸潤小管上皮，可表現為1型腎小管酸中毒、腎源性尿崩癥、低鉀血癥或范可尼綜合征，且近端腎小管損傷發生率遠低于遠端腎小管損傷[7-8]。而pSS患者的腎小球受累報道較少，其發病機制可能與免疫復合物沉積、經典補體途徑激活導致C4消耗和冷球蛋白血癥有關[9]，各中心報道的腎小球損害病理類型占比各不相同，其中膜增生性腎小球腎炎是pSS所致腎小球損害中最常見的病理類型，其余病理類型還包括膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節段性腎小球硬化、IgA腎病、微小病變腎病、偶發的新月體腎炎等[6,10-11]。本例患者腎小球與腎小管同時受累，且腎小球受累表現為較少見的微小病變型，這在pSS腎損害的病理類型上較罕見。

治療方法上臨床大多采用對癥治療，根據病變性質及嚴重程度酌情選用激素和(或)免疫抑制劑，但在免疫抑制劑的使用上仍存在爭議，治療方案缺乏大規模的循證醫學證據[3]，pSS腎損害治療在很大程度上取決于疾病的進展。目前，干燥綜合征的治療藥物主要有糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑三大類，免疫抑制劑中環孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來氟米特、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺等療效較為確切，生物制劑主要是利妥昔單抗[12]。目前已有研究提出了pSS腎損害的潛在治療靶點，如唾液腺上皮細胞、細胞因子信號轉導及 B 細胞活化因子(BAFF)的過表達等，為pSS腎損害的治療提供了新思路[12]。YANG等[5]報道顯示，伴有微小病變的原發性干燥綜合征采用糖皮質激素治療后，使其伴隨的相關腎病綜合征癥狀得到緩解。呂芹等[13]報道顯示，干燥綜合征合并微小病變給予糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯使患者癥狀明顯改善。而本例pSS患者腎臟受累明顯，腎功能進展迅速，腎小球損害病理類型為微小病變型，腎小管損害表現為亞急性間質性腎炎，予糖皮質激素并靜點碳酸氫鹽糾正酸中毒及血液透析對癥支持治療，患者腎功能明顯恢復，尿量增多，浮腫消退，脫離血液透析?？梢妼SS腎損害的治療，臨床醫生對不同患者治療方案的選擇各不相同。

在預后方面，與未發生腎損害的患者比較，pSS腎損害患者的死亡率增加，生存期顯著降低，這可能與腎損害的病理組織學類型和發生淋巴瘤的傾向密切相關。pSS腎損害患者中，腎小管損害患者預后和臨床結果相對較好，兩種腎損害不同的發病機制可能是導致這一結果的原因[14]?？筍SA和抗SSB抗體在TIN患者中尤其常見，且與腎臟預后較差有關，慢性腎衰竭更可能發生在TIN患者中，而不是腎小球腎炎患者。初始腎功能不全較嚴重的患者更易出現良好的結果，特別是與冷球蛋白血癥相關的膜增生性腎小球疾病患者[14-15]。這與TIN患者預后和臨床結果相對較差的結論相悖，這可能是由于腎小球損害患者通常早期就出現高血壓、大量蛋白尿和急性腎功能衰竭，故診斷較早；而間質性腎炎患者只出現輕度蛋白尿、無高血壓和慢性腎功能衰竭，致診斷較遲，使其腎臟預后較差。本例患者早期就發生急性腎衰竭，腎損害原因不明情況下積極行腎活檢，發現腎小球及腎小管同時受累，為原發病的診斷及治療提供了方向，改善了患者長期預后，避免了發展至終末期腎臟病。

通過對該例原發性干燥綜合征微小病變型腎損害伴亞急性間質性腎炎患者的臨床資料的匯報和相關文獻復習，希望為總結更多更好的治療pSS腎損害的方案提供經驗。