多原發癌合并腎癌的治療及預后

邱 敏，連巖巖，陸 敏，王濱帥，田曉軍，盧 劍，劉 承△，張樹棟，姜 敏，馬潞林△

(1. 北京大學第三醫院泌尿外科， 北京 100191； 2. 北京中醫藥大學第三臨床醫學院， 北京 100029； 3. 北京大學第三醫院病理科， 北京 100191； 4. 北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科， 北京 100078)

多原發癌，又稱多原發惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms，MPMN)， 是指同一個體在單個或者多個器官(或組織)中同時(或先后)發生兩種或兩種以上的原發性惡性腫瘤，此概念最早于1898年被提出[1]。部分MPMN病例合并有腎癌，文獻對此類病例報道較少，且多數為病例報道，本中心之前也曾報道過5例相關病例，但隨訪時間較短，重點討論的是合并腎癌的MPMN的診斷和治療[2]。為進一步了解此類患者的長期預后，我們聯合另一個中心補充了相關病例，并進行了長期隨訪，同時根據腫瘤分期進行了風險分層，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為多中心回顧性研究，納入了北京大學第三醫院泌尿外科(中心1)2012年1月至2022年1月在腎癌診治中發現合并MPMN的病例18例，以及北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科(中心2)2013年6月至2019年5月合并腎癌的MPMN 9例，共27例。

診斷標準：(1)MPMN的診斷采用1932年的標準[3]：①每一種腫瘤須經組織細胞學證實為惡性腫瘤；②每一種腫瘤有其獨特的病理形態；③必須排除互為轉移的可能性。(2)采用1961年Moertel等[4]提出的不同原發癌的間隔時間來定義同時性及異時性MPMN：6個月以內為同時性MPMN，6個月以上為異時性MPMN。由于本組病例中存在第三和第四原發癌，我們將超過兩種的MPMN，只要有連續出現兩種惡性腫瘤的間隔時間超過6個月定義為異時性MPMN。

1.2 研究方法

回顧性分析27例患者的治療情況，對病例進行生存情況的隨訪，包括復發、轉移及存活情況。本研究將第一原發癌簡稱為首發癌，最后發現的癌稱為末發癌。由于本研究的主要對象是腎癌，故根據首發癌、末發癌和腎癌發現的時間點來統計每個時間點之后的隨訪時間。對于死亡病例，也根據這3個時間點分別有3個不同概念的生存時間：首發癌生存時間、末發癌生存時間和腎癌生存時間。根據腫瘤分期對MPMN進行簡單的風險分層，即只要有一種腫瘤分期在Ⅲ期及以上則為高風險，其他為低風險。

1.3 統計學方法

采用 SPSS 24.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線進行預后分析，組間比較采用log-rank檢驗(包括同時性和異時性MPMN、不同中心及不同風險分層)，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本組病例共27例，其中男20例，女7例。首發癌年齡42～82歲，平均(61.3±11.7)歲。發現腎癌時年齡43～87歲，平均(66.0±11.3)歲。MPMN中二重癌21例，三重癌4例， 四重癌2例。首發癌與第二原發癌中位間隔時間18個月(0～360個月)， 第二與第三原發癌中位間隔時間12個月(0～93個月)，第三與第四原發癌間隔時間分別為2個月和16個月。其中同時性MPMN 10例，異時性MPMN 17例。MPMN的首發癌年齡、病種及分期、間隔時間、首發癌隨訪時間及結果的具體情況見表1，其中前18例為中心1病例，后9例為中心2病例，有3例因首發癌時間久遠，無法追溯具體分期。

2.2 不同病種的分類、例數及治療方法

27例腎癌中25例行手術切除(其中3例術后中藥治療)，1例介入栓塞后中藥治療，1例僅用中藥治療。合并的其他腫瘤治療情況：(1)10例泌尿系統腫瘤(膀胱癌8例、輸尿管癌1例、前列腺癌1例)均行手術治療；(2)9例消化系統腫瘤(結腸癌 4例、胃癌3例、食管癌1例、直腸癌1例)中有8例行手術治療，另1例為晚期胃癌僅行化療+中藥治療；(3)6例肺癌中2例行根治手術，2例行氬氦刀冷凍消融+化療+靶向+中藥治療，1例行化療+靶向+中藥治療，1例僅中藥治療；(4)4例血液系統腫瘤中2例非霍奇金淋巴瘤行化療，1例霍奇金淋巴瘤行化療+放療+中藥治療，1例白血病行化療；(5)2例乳腺癌均行手術治療；(6)1例鼻咽癌及1例鼻腔嗅神經母細胞瘤均行放療；(7)1例甲狀腺癌行手術治療；(8)1例皮膚基底細胞癌行手術治療。其中，中心2的病例均輔助中藥治療。

表1 MPMN患者的臨床數據Table 1 Clinical data of the patients with MPMN

本組MPMN均病理明確，腎癌的病理均為腎透明細胞癌。MPMN中未行手術的病例均經活組織檢查確診。根據簡單的風險分層，本組27例患者中14例為低風險，13例為高風險。

2.3 隨訪及生存分析

對患者進行規律門診或電話隨訪。其中首發癌中位隨訪時間70個月(4～432個月)， 發現腎癌后中位隨訪時間48個月(2～237個月)， 末發癌中位隨訪時間32個月(2～156個月)。隨訪過程中有14例存活，其中2例為帶瘤生存(1例肺轉移、1例腎上腺轉移)。13例患者死亡(中心1有5例，中心2有8例)，其中因腫瘤原因死亡11例，非腫瘤原因死亡2例。首發癌中位生存時間122個月(11～432個月)，腎癌中位生存時間42個月(8～237個月)，末發癌中位生存時間25個月(2～156個月)。根據末發癌隨訪時間進行生存分析發現，同時性和異時性MPMN間差異無統計學意義(Log-rank，P=0.742)，而不同危險分層(Log-rank，P<0.001，圖1)、不同中心(Log-rank，P=0.004，圖2)間差異有統計學意義。

Group 1 for low-risk group, and Group 2 for high-risk group. The estimated median survival time is 133 months in low-risk group and 25 months in high-risk group.圖1 不同風險分層末發癌的生存曲線Figure 1 Survival curve of different risk stratification

The estimated median survival time was 156 months in center 1 and 25 months in center 2.圖2 不同中心末發癌的生存曲線Figure 2 Survival curve of different centers

3 討論

MPMN的發生率很低，多數文獻將其作為一種現象來報道。一項來自瑞士的多中心研究顯示，MPMN在所有惡性腫瘤中出現的比例為1.09%，年齡在65歲及以上所占比例最高(76.5%)，男性(58.6%)比女性常見，最常見的是肺癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌[5]。另一項來自泰國的研究顯示，109 045例腫瘤患者中有1 785例為MPMN，占1.63%，最常見的是乳腺癌、皮膚癌、結直腸癌、肺癌、頭頸癌、肝癌、前列腺癌和甲狀腺癌[6]。本研究中合并腎癌的27例患者中男性占74.1%，首發癌平均年齡(61.3±11.7)歲，與文獻相符。本組病例累及到泌尿系統、消化系統、呼吸系統和血液系統，其中肺癌和結直腸癌較常見，與文獻相似，但其他腫瘤分布則有所差別。文獻報道泌尿系統的MPMN并不多見，如El-Taji等[7]報道40例膀胱癌中僅有2例(5%)合并腎癌，但本組病例中腎癌合并其他泌尿系腫瘤的病例有10例(37%)， 這可能與本組病例來源于泌尿外科，存在選擇偏倚有關。

MPMN中合并腎癌的比例較低，有文獻報道，腎癌在MPMN首發癌中占2%，在第二原發癌中占2.4%[5]，與腎癌在所有惡性腫瘤中的比例(2%～3%)相近，說明腎癌在MPMN中的比例并不比單發惡性腫瘤高；但腎癌中MPMN所占比例較大(2.7%～16.1%)[6, 8]。異時性MPMN比同時性更多見，合并腎癌的MPMN也多為異時性[9]。本研究中兩種原發癌的最長間隔時間為30年，同時性MPMN 10例，另17例(63%)為異時性，后者占比更高，與文獻報道相符。從腎癌的病理類型上來說，與腎透明細胞癌及乳頭狀腎細胞癌相比，透明細胞乳頭狀腎細胞癌更容易出現第二原發癌(5/18)[10]，但透明細胞乳頭狀腎細胞癌是2016年世界衛生組織泌尿與男性生殖系統腫瘤分類中提出的新的病理類型，其在腎癌中所占比例較低[11]。本組均為腎透明細胞癌，是腎癌的最常見病理類型。

MPMN沒有明確的病因，一般認為其可能與遺傳、環境、醫源性治療等有關，如因肝癌行肝移植術后第二原發癌的概率可升高至4.2%[12]，可能與免疫抑制劑的使用有關。另外，有研究認為DNA損傷修復缺陷可能是MPMN的原因之一[13]。Koh等[9]對合并腎癌的MPMN進行研究發現，肌球蛋白高表達是腎癌患者發生后續原發癌的獨立危險因素。但也有學者發現在相同的種系背景和環境暴露的情況下，同一患者的不同原發癌可能具有不同的突變譜，并且可以由不同的分子事件驅動[14]，也就是說MPMN也可能是互相獨立的，不同惡性腫瘤間不一定有關聯。

MPMN診斷的主要難點在于醫生能否考慮到MPMN的情況。由于MPMN的比例較低，腫瘤科醫生對此病會有一些認識，但其他?？漆t生并不太了解MPMN的定義及診斷標準。本研究對合并MPMN的腎癌患者進行回顧性分析的目的即是要引起泌尿外科醫生的重視。本組病例中多數患者經歷過兩次及以上的不同手術，病理診斷明確為MPMN，少數未行手術患者也均通過活組織檢查明確病理類型，提示在腎癌的臨床診斷過程中，如發現其他部位轉移且不是常見轉移部位，可以考慮行穿刺活組織檢查或內鏡檢查，如頸部淋巴結、前列腺、膀胱、結直腸等；此外，在臨床考慮腎癌轉移的病例中，如系統治療過程中轉移灶進展，也可考慮行穿刺活組織檢查，以除外MPMN，避免漏診。

MPMN的治療目前沒有相關指南，一般是根據不同時間出現的原發癌進行治療。本組27例腎癌中有25例行手術治療，1例行介入栓塞+中藥治療，1例僅行中藥治療。對于合并的其他惡性腫瘤，鼻咽癌及鼻腔嗅神經母細胞瘤均采用放療，淋巴瘤和白血病采用?？茦藴史桨傅乃幬镏委?；肺癌2例行手術切除，2例行氬氦刀冷凍消融+化療+靶向+中藥治療，1例化療+靶向+中藥治療，1例中藥治療；其他的合并腫瘤均行手術切除，部分輔助中藥治療。我們建議對此類患者可以進行多學科討論，以提供給患者最佳的治療方案。本組來自中心2的病例即根據情況接受了中藥聯合其他治療，為中西醫結合的個體化治療提供了一些思路。

MPMN的預后主要取決于其中惡性度最高的腫瘤。本組病例整體隨訪時間較長，能夠得到一個較為客觀的預后結果，其中首發癌中位隨訪時間70個月(4～432個月)，腎癌中位隨訪時間48個月(2～237個月)，末發癌中位隨訪時間32個月(2～156個月)。從生存時間來看，本組病例首發癌中位生存時間122個月(11～432個月)，腎癌中位生存時間42個月(8～237個月)， 末發癌中位生存時間25個月(2～156個月)。本組病例的年齡較大，首發癌和發現腎癌時的平均年齡分別為(61.3±11.7)歲和(66.0±11.3)歲，在長期隨訪過程中，仍有51.9%(14/27)患者存活，提示整體預后較好。

Keegan等[15]的研究顯示，與同種疾病的首發癌相比，第二原發癌所有病因死亡風險明顯升高的有乳腺癌、結直腸癌、宮頸癌，腫瘤相關的死亡風險明顯升高的有甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、軟組織肉瘤、中樞神經系統腫瘤。其中，以甲狀腺癌為第二原發癌的腫瘤相關死亡風險比僅有甲狀腺癌的患者升高31.62倍，還有研究顯示患甲狀腺癌后第二原發癌出現的概率比正常人群升高6%[16]，而出現腎癌后第二原發癌出現的概率比正常人群升高13%[17]，但整體來看預后較好。本組1例甲狀腺癌術后110個月發現腎癌并行手術治療，隨訪無復發或轉移。另外，本組中兩種原發癌最長間隔時間為30年，間隔超過5年的首發癌有膀胱癌、乳腺癌、白血病、甲狀腺癌和腎癌，由此可以看出這幾種惡性腫瘤的預后較好。建議與MPMN合并腎癌的患者及家屬充分溝通，提高其對本病的認識，以減輕患者的焦慮。

腫瘤分期是預后的重要因素，本研究根據腫瘤分期將MPMN患者分為高風險組(至少有一種腫瘤分期在Ⅲ期及以上)13例和低風險組14例，高風險組有10例死亡，占76.9%。生存分析發現，高風險組和低風險組末發癌中位生存時間分別為25個月和133個月，差異有統計學意義。按不同中心進行生存分析發現，中心1和中心2的末發癌中位生存時間分別為156個月和25個月，差異有統計學意義。高風險組中僅有5例(44.4%)來自中心1，而有8例(88.8%)來自中心2，說明決定預后的還是腫瘤分期，考慮中心2的病例預后差與整體分期較晚有關。Etiz等[18]報道異時性的MPMN較同時性的總體生存時間更長，但本研究中兩者差異并無統計學意義，可能與病例數相對較少有關。

綜上，MPMN合并腎癌相對少見，臨床工作中要考慮到此種情況的可能性。治療過程中應對MPMN的各種腫瘤進行標準化治療，其預后主要取決于各種腫瘤中分期最高者，風險分層提示至少有一種腫瘤分期在Ⅲ期及以上的高風險組患者預后更差，此種分層方法可能對預測預后有一定幫助。