動態增強MRI紋理特征對膠質瘤級別及異檸檬酸脫氫酶基因表型的判斷價值

張雅旋， 王森， 曹博強， 劉萱， 徐笑， 張寅

膠質瘤為腦部惡性腫瘤之一，根據組織病理學形態可分為低級別膠質瘤(low-gradegliomas，LGG)和高級別膠質瘤(high-gradegliomas，HGG)，其中LGG分化程度較高，預后較好；HGG分化程度較低，核分裂像明顯，預后較差。有研究表明，異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變型膠質瘤患者的預后優于IDH野生型[1-2]。另有研究報道，WHO Ⅳ級伴IDH突變型膠質瘤患者的中位總生存期可達31個月，而IDH野生型患者僅15個月[3]。動態增強磁共振成像(dynamic-contrastenhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是一種通過注射對比劑分析病變微血管通透性的技術。DCE-MRI能夠敏感地反映腫瘤內部新生血管情況[4]，在抗血管生成藥治療評價[5]、放射性損傷與復發鑒別[6]、腫瘤內部不成熟血管密度評估[7]、WHO分級和膠質瘤的鑒別診斷[8]等方面均顯示出重要的臨床價值。既往DCE-MRI研究主要通過在腫瘤強化顯著區域放置一定大小的感興趣區(region of interest，ROI)評價腫瘤內血管的通透性，選取位置具有主觀性，且無法反映膠質瘤的異質性。DCE-MRI紋理分析是利用影像學圖像的灰度位置和強度進行影像學分析，進而分析惡性腫瘤的異質性，可客觀反映惡性腫瘤的內部血流灌注狀況，以評估其異質性[9]。另外，DCE-MRI可定量分析不同級別膠質瘤的微循環狀態，明確IDH的基因表型。本研究旨在考察DCE-MRI紋理特征對膠質瘤級別及IDH基因表型的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2020年12月就診于南京醫科大學第一附屬醫院神經外科的膠質瘤患者36例，其中男19例、女17例，年齡23～69歲，中位年齡48歲。納入標準：①經病理學診斷為膠質瘤；②分子病理資料完整；③MRI影像資料完整，影像學圖像清晰；④未接受放療、化療及基因靶向治療；⑤年齡18～70歲。排除標準：①伴有嚴重心腦血管疾??；②伴有嚴重肝腎功能不全；③妊娠和哺乳期女性。36例膠質瘤患者根據中樞神經系統腫瘤分級標準(2016版)[10]分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級3例、Ⅱ級10例、Ⅲ級15例、Ⅳ級8例，其中低級別膠質瘤(Ⅰ～Ⅱ級，LGG組)13例，高級別膠質瘤(Ⅲ～Ⅳ級，HGG組)23例。IDH突變型(IDH突變組，20例)：IDH2基因172號密碼子或IDH1基因132號密碼子突變[3]；IDH野生型(IDH野生組，16例)：IDH2基因172號密碼子或IDH1基因132號密碼子未發現突變。

1.2 影像學檢查 采用3.0 T超導MR掃描儀(荷蘭Philips Achieve公司)進行磁共振成像檢查，掃描序列主要包括軸面T1WI及T2WI平掃、軸面DCE和軸面、矢狀面、冠狀面T1WI增強和磁共振成像液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)。T1WI參數：采用反轉恢復序列，回波時間(time of echo，TE)20 ms，反轉時間(inversion time，TI)800 ms，重復時間(repetition time，TR)2 000 ms；T2WI參數：采用快速自旋回波序列，TE 80 ms，TR 3 000 ms；FLAIR參數：TI 2 800 ms，TE120 ms，FOV220 mm×220 mm，TR 11 000 ms；層厚6 mm，層間距1 mm，反轉角120°。DCE序列參數：采用THRIVE序列，TE 1.9 ms，TR 3.9 ms，層厚3 mm，反轉角12°，FOV 220 mm×180 mm，矩陣220×180，共采集65個時相數據，于第4個動態掃描時相，應用高壓注射器經肘靜脈注射對比劑釓雙胺(美國GE藥業公司)，流率2.5 ml/s，劑量0.1 mmol/kg，然后應用20 ml生理鹽水以相同流速沖洗。

1.3 影像學數據分析 采用Omni Kinetics軟件V2.0.10(美國GE公司)進行影像學數據分析，先后導入5個多翻轉角原始動態增強和多反轉角數據，自動進行T1 mapping計算，從而獲得由時間亮度信號到時間濃度信號的轉換，選取較好的靜脈管勾畫ROI，注意避開囊性病變和壞死病變，將時間濃度曲線作為血管輸入函數(arterial input function，AIF)，利用血流動力學雙室模型對ROI行滲透性定量分析，得到血漿容積分數(blood plasma volume，Vp)、血管外細胞外容積分數(extravascular extracellular space per unit volume of tissue，Ve)、速率常數(rate constant，Kep)、雙室模型計算生成全腦的容積轉運常數(volume transfer constant，Ktrans)及AUC參數圖?；诨叶裙采仃嚪?，提取能量(Enegry，Ene)、熵(Entropy, Ent)及逆差矩(inverse difference moment，IDM)等紋理特征，獲取EneKtrans、EneKep、EneVe、EneVp、EneAUC、EntKtrans、EntKep、EntVe、EntVp、IDMKtrans和IDMVe相關數值。全部影像學圖像由2名影像科醫師進行統計分析。

2 結果

2.1 不同級別膠質瘤DCE-MRI紋理分析參數值比較 在腫瘤實質區，LGG組EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG組(P<0.05)，兩組Kep、Vp、AUC等紋理特征差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 不同級別膠質瘤DCE-MRI各參數的紋理特征比較

2.2 IDH突變型與野生型膠質瘤DCE-MRI紋理特征比較 在腫瘤實質區，IDH突變組EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生組(P<0.05)，IDH突變組EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生組(P<0.05)，兩組Kep、Vp、AUC等紋理特征差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 IDH突變型與野生型膠質瘤DCE-MRI紋理特征比較

2.3 膠質瘤分級及IDH突變的DCE-MRI紋理分析

DCE-MRI紋理特征診斷不同級別膠質瘤中，IDMKtrans的AUC低于IDMVe，IDMKtrans的敏感度和特異度適中，IDMVe的特異度較高、敏感度較差。DCE-MRI紋理特征診斷不同IDH表型膠質瘤中，EntKtrans的AUC及敏感度均最高、特異度最低，IDMVe的特異度最高、敏感度最低，見表3、表4及圖1、圖2。

表3 DCE-MRI紋理特征對不同級別膠質瘤的效能

表4 DCE-MRI紋理特征對IDH不同表型膠質瘤的效能

圖1 DCE-MRI紋理特征對不同級別膠質瘤的診斷效能

圖2 DCE-MRI紋理特征對高級別膠質瘤IDH基因表型的診斷效能

3 討論

IDH基因在細胞代謝和血管生成方面具有重要作用。IDH突變型膠質瘤患者的化療敏感度和生存預后均優于IDH野生型。而對于IDH突變狀態的判斷，外周血基因檢查敏感度及特異度均較低，且常規影像手段難以區分。目前，IDH突變狀態的常用評估方法是活組織檢查(活檢)或手術切除后的免疫組化分析?；顧z為侵入性檢測方法，具有一定的風險性。因此，探究術前非侵入性預測腫瘤IDH突變狀態的方法非常重要。高級別IDH野生型膠質瘤中的次全切除與腫瘤總生存期相關，而IDH突變型神經膠質瘤中完全切除則有益于提高患者的生存率。在同組織學分級中，IDH突變型神經膠質瘤患者的預后優于IDH野生型[1-2]。IDH突變型膠質瘤對替莫唑胺的反應優于IDH野生型，提示新輔助化療更適用于不能行手術切除的膠質瘤患者。而大多數低級別IDH野生型神經膠質瘤在臨床表現上與膠質母細胞瘤相似。

MRI是腦腫瘤成像的首選方法，其組織對比度清晰，可評估腦腫瘤惡性程度，但無法有效判斷IDH基因型。紋理分析是一種圖像后處理技術，可通過對圖像灰度值的變化規律、特征和分布模式進行量化，從而獲取信息[11]。臨床常用紋理特征包括相關性、能量、逆差矩、慣性和熵。此外，與既往ROI放置方法相比，全瘤ROI勾畫可提供客觀、全面的影像學信息[7]。已有研究顯示，基于MRI常規序列(如T2WI等)的紋理分析，能夠為膠質瘤WHO分級[12]、1p19q聯合缺失[13]、MGMT啟動子甲基化[14]等方面提供幫助。本研究結果顯示，IDH突變組EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生組，提示膠質瘤中IDH突變型的內部組織異質性較小。這與Qi等[15]的報道相一致，認為IDH突變型膠質瘤的邊界更為清晰，這種異質性的差異能夠反映腫瘤細胞的排列方式。熵是目前臨床較為廣泛的影像學紋理特征，在多種惡性腫瘤的診治過程中均發揮重要作用。另外，本研究結果顯示，在腫瘤實質區，IDH突變組EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生組，提示IDH突變型膠質瘤的逆差矩顯著大于IDH野生型，高級別IDH突變型膠質瘤內部組織的局部均勻度相對較高。Raja等[16]利用DCE-MRI紋理分析對膠質瘤分級進行研究，亦發現DCE-MRI紋理分析中逆差矩在不同級別膠質瘤的鑒別上具有臨床意義。本研究在腫瘤實質區，LGG組EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG組。同時，在EntKtrans、EntVe與IDMKtrans、IDMVe的紋理參數中，IDMVe的逆差矩對于鑒別膠質瘤不同基因型的特異度最高[17]。

綜上所述，DEC-MRI影像學紋理分析對于膠質瘤級別和IDH基因表型的臨床鑒別具有積極意義。