分子醫學力推健康中國建設

譚蔚泓 易婭莎 張慧

肆虐全球的新冠肺炎疫情給無數家庭和個人帶來了無法抹去的傷痛，也深刻影響了社會運轉和經濟發展。疫情之下，“健康中國”戰略的重要性不言而喻， 其艱難性更加彰顯，我國醫療衛生事業的發展挑戰與機遇并存。以科技創新驅動醫學發展，助力“健康中國”偉大戰略目標實現，是廣大科技工作者尤其是醫學科技工作者肩負的神圣使命。

攻克疾病離不開科學技術的力量，隨著人類對疾病本質認識的不斷深入，從分子角度認識、診斷和治療疾病是醫學發展的必然趨勢，分子醫學的時代已經來臨?！按_保人民群眾生命安全和身體健康，是我們黨治國理政的一項重大任務”，探索和發展分子醫學，則是科研工作者保障人民生命健康、推動“健康中國”建設的重要途徑。

我國醫療衛生事業發展的“痛點”與未來

新中國成立以來，我國醫療衛生事業發展成就顯著，人民健康水平不斷提高。隨著時代的發展，新的環境和生活方式也給人類健康帶來了很多新問題，醫療衛生領域仍面臨諸多新挑戰。在我國，威脅人民生命健康的主要疾病除了急性傳染病、意外傷害等，更多的還有慢性非傳染病。以癌癥為例，隨著人民平均壽命的延長，其患病概率也隨之升高。2019年發表在《中華腫瘤雜志》上的一篇報告指出，我國每年惡性腫瘤的醫療支出在2 200億元以上，為國家帶來了沉重的醫療及經濟負擔。我國的醫療衛生事業還有以下幾個顯著“痛點”：1）創新藥物研發能力不足。我國藥物市場仍大部分被仿制藥和進口藥占據，缺乏自主研發的新藥。在一些藥物研發關鍵技術上仍面臨“卡脖子”難題，對全球醫藥產業的創新性貢獻較少。2）缺乏自主研發的高端醫療設備。我國是世界第三大醫療器械市場，但國產品牌占比低，近80%的高端醫療設備市場長期被外資公司把控，高昂的進口設備購置和維護費用給醫療衛生機構造成較大的經濟負擔，也增加了患者的就醫成本。3）醫療資源不均等，城鄉差別巨大。優質的醫療資源集中在一線城市，基層鄉鎮設施條件相對落后，這不僅對人民健康造成威脅，也進一步加劇了發展的不平衡，阻礙社會進步。完善基層醫療條件，建設分級診療制度任重道遠。4）預防醫學發展相對落后?！笆ト瞬恢我巡≈挝床?，不治已亂治未亂”，對疾病從治療轉向預防是醫學發展的趨勢。從新冠疫情暴發以來，我們可以看到，全球范圍內都致力于開發有效的疫苗，這對控制疫情傳播能起到關鍵性作用，也體現了“治未病”的重要意義所在。

分子角度看生命——人體是一部分子機器

醫學發展已有數千年的歷史，人類對自身的認識經歷了從宏觀到微觀的進化。在解剖學誕生之前，我們對人體的認知停留在形貌、輪廓等外在整體層面。解剖學的出現將對人體的認識帶入了器官層面，顯微鏡的發現和使用又使人們進一步認識了細胞，從而奠定了現代醫學的基礎。20世紀50年代以來，隨著對DNA、蛋白質、脂質等生物大分子的研究和解析，人類對人體和生命活動的認識逐步進入到分子水平。

分子是保留物質性質的最小單元。人的身體由不計其數的形狀、大小和生理功能各異的分子通過有序排列構成，每一個分子都受到其他分子的嚴格調控，同時也調控著其他分子，人的生長發育和生老病死都是由這些分子的狀況和相互作用決定的。從這個角度看，人體是一部精密運轉的“分子機器”，每一項生命活動都有其分子基礎。人的情緒由分子調控，當感受到幸福時，其實是多巴胺、血清素、催產素、內啡肽四種化學分子在發揮作用。人的感覺的源頭也是分子，比如劇烈運動后感受到肌肉酸痛，是由于代謝物質乳酸分子的堆積。

從分子水平認識你自己

同樣，我們也可以從分子的角度看疾病，單個分子改變以及分子群體效應異常都會導致疾病的發生和發展。遺傳病的發生是由于基因分子出現異常，例如鐮刀型細胞貧血病，是由于編碼血紅蛋白的基因突變，導致β-肽鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，構成鐮狀血紅蛋白，取代了正常血紅蛋白。鐮變的紅細胞可發生溶血，堵塞毛細血管，引發疾病癥狀。諾貝爾化學獎獲得者萊納斯?鮑林（Linus Carl Pauling）通過揭示鐮刀型細胞貧血病的機制，首先提出了“分子疾病”的概念，也宣告人類從分子角度來審視疾病的時代已來臨。

分子醫學——現代醫學發展的必然趨勢

檢測和糾正分子水平的變化是疾病診療的基礎

分子醫學是分子科學發展下催生的新學科，目的是在分子水平上解析疾病發生發展的機制，在分子水平上早期和精準診斷疾病，在分子水平上有效治療疾病，在分子水平預防疾病并對疾病進行預測?；瘜W家與分子科學家將化學分子與醫學、生物、物理、機械工程等多個學科相結合，誕生了分子醫學這一高度交叉的學科，即從化學的角度、分子的層面重新審視疾病并提出全新診療方案的前沿學科。

分子醫學在疾病診療、藥物研發、疾病預防等方面已有多種應用。比如：生活中常見的血糖儀，便是利用血液中的葡萄糖分子與酶反應產生的電子，通過電流計讀出，再轉化成葡萄糖濃度；外科醫生做手術時，常用到熒光染料分子作為信號探針，使醫生對病人解剖結構和手術器械的位置一目了然，從而使得手術更快捷精確；預防傳染病用的疫苗，是將病原微生物及其代謝產物分子，經過人工減毒、滅活等方法制成，引發人體內的免疫反應。我們再通過兩個典型案例來闡釋一下，究竟從分子醫學的角度如何來理解疾病、診斷疾病和治療疾??？

新冠病毒感染中的分子醫學首先我們從分子角度來理解新冠病毒的致病機制。新冠病毒由內部基因組（一條RNA鏈）和外殼包膜組成，包膜上存在刺突蛋白。病毒表面的關鍵蛋白——S蛋白與人體細胞膜上的ACE2受體相互作用，并與細胞膜發生膜融合進入細胞，利用細胞內的物質不斷復制病毒基因組，直至細胞資源耗盡，走向滅亡。新冠病毒S蛋白與ACE2受體的高親和力（比SARS高10～20倍）是其高傳染性的原因。

分子層面的理解：新冠病毒致病性的分子機制

對新冠病毒的檢測方法也是基于分子識別。核酸檢測是基于對病毒基因組RNA的檢測，抗原檢測是對病毒表面蛋白的檢測，抗體檢測則是檢測人體為了抵抗病原體而產生的抗體。對新冠病毒感染的有效預防同樣離不開分子醫學技術，其中疫情以來最受矚目的就是mRNA疫苗。mRNA是人體內天然存在的一類分子，可以翻譯表達產生蛋白質。mRNA疫苗就是將含有編碼病毒蛋白的mRNA遞送入體內，表達出相應的抗原蛋白，從而激活體內的免疫反應，達到對疾病的預防作用。mRNA疫苗的保護率高、安全性好、更新效率高、有廣闊的應用前景。疫情當前，mRNA疫苗技術是急需攻克的難題，mRNA的高效遞送與釋放是其中一大技術挑戰，現在我所在的科研攻關團隊就在針對這一重大技術瓶頸尋求突破。我們團隊現已獲批4項mRNA遞送載體專利技術，并與艾美、斯微等多家疫苗龍頭企業開展合作。

核酸適體在疾病診療中的應用分子醫學的基礎是分子識別，即分子探針對疾病標志物的特異性識別。自然存在和化學家創造的分子均可以用作分子識別工具，包括抗體、多肽、核酸和小分子等。核酸適體就是一類人工合成的分子識別工具，它經體外篩選得到的，由15～60個堿基組成，可以高親和力地特異性識別離子、蛋白質、核酸、細胞等多種靶標，被稱為“化學家的抗體”。核酸適體的識別能力可以應用于生物體內，為臨床診斷和精準藥物治療提供了革命性的新工具。

核酸適體可以用來對細胞膜表面進行全面的分子解析。癌細胞膜表面有豐富的生物標志物，其表面的蛋白豐度、分布和構象與正常細胞都存在差異，因此細胞膜表面特征可以用于疾病診斷。核酸適體的特異性識別能力結合高通量測序技術，可以表征細胞膜的分子特征，實現單細胞表面分子圖譜數字化，是實現腫瘤分子分型和多參數精準診療的基礎。

核酸適體可以應用于分子靶向抗腫瘤藥物。傳統化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，不可避免地會造成體內很多正常細胞的“陪葬”，引起“兩敗俱傷”。分子靶向藥物特異性識別癌變部位，特異性殺傷腫瘤細胞，不會波及正常組織細胞，因此被稱為“生物導彈”。 核酸適體-藥物偶聯物（Aptamer-drug Conjugates, ApDCs）將對癌變靶點有特異性識別能力的核酸適體與細胞毒性藥物相偶聯，賦予傳統藥物以靶向能力，已在多種癌癥的靶向治療中顯示出應用潛力。

核酸適體可以用于分子影像診療。將核酸適體與核素相連接，實現對特定癌變部位生物標志物的成像，可以在人體內特異性“點亮”腫瘤細胞。我們團隊目前已在多例患者體內進行臨床試驗，成功點亮腫瘤表面標志物高表達區域，證明了核酸適體-核素偶聯探針的安全性及成像效果，展現出良好的臨床應用可能性。

分子醫學開啟健康新未來

我們的身體中有幾十萬億個細胞，細胞中的分子每時每刻都在發生各種生化反應，正是這些生化反應的正常運行使生命得以正常延續，但這些反應也會因為各種原因產生錯誤或遇到阻礙，這是人類病痛與衰亡的主要根源。因此，人類疾病的本質最終可以從分子的變化或分子間的相互關系中找到答案，而戰勝疾病的武器同樣蘊含在分子中。分子醫學的未來發展包括但不限于以下幾個重要方向：

人臉識別式診療對疾病的精準診斷基于對疾病標志物的檢測，但目前的診斷技術很難快速精準地對疾病進行分子分型。今天廣泛應用的“人臉識別”技術，可以在手機解鎖的瞬間快速收集并處理分析人臉的多維參數。人臉識別式診療即對多個疾病標志物進行同時檢測，并且對疾病標志物之間的相互關聯進行解析，用多參數共同定義疾病的分型與進展情況。

個性化智能化分子診斷不同癌癥病人，或同一病人不同病灶及不同發病時期的分子突變存在很大差異，這種分子水平上的個體差異性對現有診療技術的普適性和精準性提出挑戰，未來的分子診斷必然要向個性化智能化方向發展。

大數據與人工智能通過對蛋白結構和藥物分子結構的解析，以及對分子相互作用的解析，將人工智能應用于藥物篩選，可以大大縮短藥物發現的時間。利用人工智能和大數據科學對大量疾病標志物的信息進行解析，可以實現高效疾病診療。

人造細胞和人造器官的分子合成利用分子合成和分子網絡，模擬生命現象，構建人工細胞，對于理解生命與基因的奧秘具有重要意義。進一步可以構建人造器官，用于危重疾病治療中的器官移植，為生命接力。

分子疫苗用化學反應連接不同分子元素以獲得各種功能的分子和材料，構建高效、低成本、精準、多樣性的分子疫苗用于疾病預防。

中華民族自古就有對平安健康的追求和對松鶴延年的期盼。2016年，國家更是提出《“健康中國2030”規劃綱要》，計劃用15年時間全方位提高全民健康水平，以分子醫學為代表的科技力量在達成這一使命的道路上責無旁貸。

本文根據筆者在上海市科學技術普及志愿者協會主辦的“海上科普論壇”上的報告撰寫而成