上皮性卵巢癌中T 淋巴細胞的浸潤特征

譚金城，王羽豐，高 霞，王安陽，蔣禮偉，羅曉霞，楊家英，段楊娟

（1.昆明醫科大學第三附屬醫院干部醫療科，云南 昆明 650118；2.昆明醫科大學臨床腫瘤學院，云南 昆明 650500）

卵巢癌（ovarian cancer）是最致命的婦科惡性腫瘤[1]，晚期卵巢癌患者的常規治療手段包括腫瘤細胞減滅術和化學療法，但仍有70%的晚期患者最終會復發并產生化學耐藥性[2]，這使得免疫療法在卵巢癌中特別有吸引力，具有強烈免疫應答的卵巢癌患者往往有更高的生存率[3]。既往已經證明了腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）與化療療效和患者預后有關[4-6]，TIL 被認為是抗腫瘤免疫效應的反映。為此，本文就腫瘤浸潤T 淋巴細胞的分布特征作一綜述，以期為臨床治療上皮性卵巢癌提供幫助。

1 腫瘤浸潤T 淋巴細胞

TIL 包括從脈管系統遷移到腫瘤中的T 細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等類型[7]，其中T 淋巴細胞是腫瘤免疫過程中的主要效應細胞。CD3 抗原通常在T 淋巴細胞上表達，是T 淋巴細胞的抗原標志物，主要分為CD3+CD8+T 淋巴細胞和CD3+CD4+T 淋巴細胞（輔助性T 細胞），還有一些表達CD29 和CD45RO 的記憶T 細胞。輔助性T細胞亞群種類較多，根據抗原及功能不同分為輔助T 細胞1（Th1）、輔助T 細胞2（Th2）、輔助T 細胞17（Th17）、濾泡輔助性T 細胞（Tfh）。不同T 淋巴細胞亞群在免疫防御中起著不同的作用。據報道[8]，CD8+T 淋巴細胞與預后良好相關，Treg 細胞與預后差有關，但具體的免疫效應還要考慮到免疫細胞的浸潤特征，即類型、位置、數量、細胞比值等因素。

2 T 淋巴細胞的浸潤特征

在卵巢癌組織中，CD3+T 細胞最多，CD8+T 細胞次之[9]。研究表明[10]，卵巢癌組織中的CD8+、CD4+T 細胞比良性組織少；但Treg、Th17 細胞亞群數量及Treg/Th17 比值顯著高于良性組織[11]，癌組織中Treg/Th17 比值升高可能是導致腫瘤增殖與遷移的因素。就浸潤位置而言，腫瘤間質內的CD4+、CD8+T 細胞數量和CD4+/CD8+比值均顯著高于癌巢[10，12]。間質中高密度的CD8+T 細胞可能與5 年生存率的改善有關，而癌巢中高密度的CD4+T 細胞往往預示化療效果差[9]，CD4+/CD8+比值側面反映了機體抗腫瘤免疫的總體水平，也許可以作為患者預后的一個指標。

3 T 淋巴細胞浸潤特征與臨床病理特征的關系

3.1 與病理類型的關系 上皮性癌卵巢癌可分為漿液性腺癌、粘液性腺癌、子宮內膜腺癌、透明細胞癌等主要亞型。國內外研究發現[10，13]，不同病理類型的TIL 存在一定差異。子宮內膜樣腺癌間質內的TIL多于高級別漿液性腺癌，而癌巢內的TIL 數量沒有差別[13]。漿液性腺癌間質內的CD4+、CD8+T 細胞和癌巢內的CD4+T 細胞數量明顯多于粘液性腺癌[10]。以往已證明卵巢癌患者預后與病理類型有關[14]，這是否與T 淋巴細胞的浸潤差異有聯系還有待進一步研究。

3.2 與分化程度的關系 上皮性卵巢癌以高級別漿液性腺癌居多，這類患者預后往往很差[15]。低分化癌組織中的CD3+、CD8+T 細胞多于高、中分化組，而CD4+T 細胞的浸潤數量與分化級別無關[8，10，12]。胡喜珍等[12]利用免疫組織化學法對68 例漿液性腺癌患者中的TIL 進行觀察，發現高-中分化組癌巢及間質內的CD4+/CD8+比值及癌巢內CD8+/FoxP3+比值均高于低分化組，說明高分化患者體內的免疫平衡整體傾向于抗腫瘤效應，這類患者對免疫治療可能更加敏感，但這一猜測可能還需要進一步驗證。

3.3 與臨床分期的關系 多項研究表明[8，10，11，16]，晚期患者腫瘤組織中的CD8+T 細胞明顯多于早期患者；而CD4+T 細胞及Th17、Treg 細胞亞群在早、晚期患者中無明顯差別。就免疫細胞比值而言，晚期患者癌巢內的CD4+/CD8+、CD8+/FoxP3+比值均低于早期患 者[10，12]，Treg/Th17 比值高低則與分期無關[11]。Leffers N 等[17]的研究顯示，晚期患者中高比例的CD8+T 細胞、記憶T 細胞和Treg 細胞與疾病特異性存活率增加有關，此外，晚期患者癌巢內高CD4+/CD8+比值、CD8+/FoxP3+比值同樣是患者預后的保護因素[10，17]。

3.4 與復發轉移的關系 與原發卵巢癌組織相比，網膜轉移組織中的CD3+、CD8+細胞更少，CD4+細胞數量則沒有差異[8]，但有研究認為CD8+，CD45R0+和Treg 細胞在兩者間沒有差異[17]。值得注意的是，無論是原發癌組織還是網膜轉移組織，高比例的Treg 細胞和記憶T 細胞均與疾病特異性生存期改善有關。卵巢癌患者復發前后的TIL 也存在一定的聯系，具體而言，絕大多數具有高密度TIL 的患者在復發后依舊具有高密度的TIL，TIL 密度低的患者復發后TIL 也會出現一定程度的上升[18]。Stansk M 等[18]研究認為復發組織中的CD4+T 細胞往往增多，而CD8+、CD3+T 細胞無明顯變化。另外，與淋巴結外復發卵巢癌患者相比，孤立淋巴結復發患者有更高密度的CD3+、CD8+T 細胞浸潤，且有更長的總體生存期[19]，這表明CD8+T 細胞可能參與了抗腫瘤免疫，導致孤立淋巴結復發患者病情進展更加緩慢。

3.5 與新輔助化療的關系 有研究表明[20-22]，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）可以會改變局部免疫狀態，通過刺激或抑制宿主的TIL 來調節治療效果。Mesnage SJL 等[23]報道稱Treg 細胞在癌組織和癌旁組織中的浸潤水平明顯低于新輔助化療前，CD8+T 細胞在NACT 前后變化不大。也有研究者認為NACT 后CD8+、CD4+T 細胞的浸潤密度增加，Treg 細胞在NACT 前后無明顯變化[24]。B?hm S等[25]對54 例高級別漿液性卵巢癌患者進行研究，結果顯示NACT 前后CD8+、CD4+T 細胞及記憶T 細胞無顯著差異，但在化療效果好的患者中Treg 細胞明顯減少，這表明新輔助化療可以改變腫瘤免疫微環境，在新輔助化療后，根據腫瘤的免疫狀況，結合適當的維持免疫療法，可能是一種改善晚期卵巢癌患者預后的方法。

3.6 與基因突變的關系 錯配修復（mismatch repair，MMR）基因在維持遺傳保真度中起重要作用，MMR缺陷型卵巢癌是一個獨特的分子亞組[26]。研究表明[27]，與正常的卵巢癌患者相比，MMR 缺陷型卵巢癌患者有更多的CD3+、CD8+T 細胞以及更長的無進展生存期，這類患者可能是抗PD-1/PD-L1 治療的理想人選。雖然子宮內膜樣腺癌中MMR 缺陷更為常見，但Aysa A 等[28]研究認為，這類患者的TIL 與MMR 基因不存在聯系。此外，大約50%的高級別漿液性腺癌在同源重組（homologous recombination，HR）DNA修復途徑中具有遺傳和表觀遺傳學改變，最常見于BRCA1 和BRCA2 基因[29]。與無HR 基因改變的患者相比，BRCA1/2 突變患者CD3+、CD8+T 細胞顯著增加，且CD3+T 細胞與PD-1+細胞在數量上呈正相關[30]，CD3+T 細胞也許可以作為PD-1 的替代標志物，但這需要進一步研究來確定TIL 的數量是否可以預測抗PD-1 或抗PD-L1 治療的效果[30]。

4 總結

在不同臨床病理特征的卵巢癌中，TIL 的分布不同，且對患者的預后有一定的影響。但T 淋巴細胞的浸潤差異除了與各種臨床病理因素有關外，還與檢測方式的差異、樣本量大小有關，為了更好地研究T 淋巴細胞的浸潤，應建立統一規范的檢測標準，加大樣本量，減少患者異質性的干擾。另外，目前的研究者多專注于TIL 與患者預后的關系，但并未在具體免疫機制上做深入研究，這也是未來努力的方向。