中樞神經調節劑在老年功能性胃腸病中的應用現狀

董曉宇，廖亮，石卉

(中國人民解放軍總醫院第二醫學中心消化內科，國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京100853)

功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)是一組根據胃腸道癥狀分類的疾病，其癥狀產生主要與腦-腸軸功能異常、動力紊亂、內臟高敏感、黏膜和免疫功能的改變、腸道菌群的改變、中樞神經系統處理功能異常相關[1]。該病的發病率約15%～20%，在老年人群中發病率更是逐年增高[2]。對于單用常規藥物治療難以緩解癥狀的患者，輔助以中樞神經調節劑(central neuromodulators，CNS)治療，可明顯減輕疼痛、腹瀉、便秘、惡心及改善睡眠等[3]。老年共病常見，因此在應用CNS時，需格外注意藥物劑量和相關毒副反應。本文分別對治療FGIDs的各類CNS的作用機制、臨床應用和不良反應進行概述，以期對老年功能性胃腸病患者應用CNS提供參考依據。

1 CNS調節腦-腸軸功能的機制

腦-腸軸功能傳遞主要包括自主神經系統、中樞神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)、胃腸道促腎上腺皮質激素釋放因子系統(corticotropin-releasing factor，CRF)、腸道反應(腸黏膜屏障、腸道菌群和腸道黏膜免疫反應)等[4]。位于延髓的孤束核、胸腰椎和骶椎脊髓通過自主神經接收內臟信息，傳遞至中樞神經系統。神經元釋放單胺類神經遞質與神經受體結合，發生神經傳遞之后，轉運蛋白單胺類神經遞質再攝取回神經元，從而終止神經遞質的作用并允許神經遞質被重新利用。如果轉運蛋白的作用被抑制，則神經元外單胺水平就會升高[5]。許多CNS通過抑制轉運蛋白再攝取單胺類神經遞質，從而維持神經突觸間隙中的神經遞質的高水平狀態，進而阻斷自主神經傳遞內臟信息[6-8]。

CNS治療功能性胃腸病的途徑包括：(1)減少與胃腸道癥狀相關的心理困擾，如焦慮、過度警覺、選擇性注意和災難化思維[7，8]；(2)治療伴發的精神疾病，如重癥抑郁癥[1]；(3)通過門控機制下調傳入的內臟信號來降低內臟敏感性，從而減輕疼痛[9，10]；(4)通過調節胃腸道運動功能改善消化道癥狀[11]。

2 CNS的作用靶點

(1)5-羥色胺轉運蛋白(5-serotonin transporter，SERT)：抑制5-羥色胺轉運蛋白能升高神經突觸間隙中的5-羥色胺水平；(2)去甲腎上腺素轉運蛋白(norepinephrine transporter，NET)：抑制NET能夠升高神經突觸間隙中去甲腎上腺素水平，從而起到鎮痛和抗抑郁癥的作用；(3)多巴胺轉運蛋白(dopamine transporter，DAT)：抑制DAT可升高神經突觸間隙中多巴胺水平，用于治療抑郁癥；(4)多巴胺受體亞型2(dopamine receptor，D2)：抑制D2可降低多巴胺水平，用于抗精神病、改善惡心；(5)5-羥色胺受體亞型1(serotonin receptor subtype 1，5HT1)：刺激該受體可提高5-羥色胺水平，從而起到抗焦慮和抑郁、改善胃順應性和適應性的作用[12]；(6)5-羥色胺受體亞型3(serotonin receptor subtype 3，5HT3)：抑制該受體可降低5-HT敏感性，用于緩解疼痛，惡心和腹瀉[13]；(7)毒蕈堿受體亞型1(muscarinic receptor，M1)：拮抗毒蕈堿受體可造成抗膽堿能的副作用；(8)組胺受體亞型1(histamine1，H1)：拮抗H1受體可出現嗜睡和體質量增加[14]。

3 CNS在功能性胃腸病中的臨床應用

3.1 三環類抗抑郁藥

三環類抗抑郁藥(tricyclic antidepressant，TCA)最常用于治療腹瀉型腸易激綜合征。TCA在減輕功能性胃腸病所導致的疼痛，包括中樞介導的腹痛綜合征、功能性胸痛和肛門直腸疼痛方面，比選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)更有效。其作用機制與抑制5-羥色胺轉運蛋白和去甲腎上腺素轉運蛋白有關[15]。常用的三環類抗抑郁藥包括阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明。應以12.5 mg的小劑量起始，1周后可逐漸增加至25 mg，最大劑量不應超過100 mg，1個月后評估治療效果[1]。TCA抑制心臟快速鈉通道導致心臟動作電位的不應期延長，有誘發心律失常的風險。有心律失常風險的老年患者，應避免使用[3]。

3.2 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

3.3 5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑

5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)是治療中樞介導的腹痛、功能性腹痛、功能性胸痛、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)和其他伴有腹壁疼痛或纖維肌痛等的主要藥物。臨床上常用的SNRI有度洛西汀、文拉法辛及米那普倫，其中度洛西汀鎮痛的效果最為明顯[1]，文拉法辛可用于治療功能性消化不良[18]，米那普侖適用于纖維肌痛和其他慢性軀體疼痛綜合征。推薦治療劑量：度洛西汀30～90 mg，qd；米那普侖50～100 mg，bid；文拉法辛75～125 mg，qd[3]。

3.4 非典型抗精神病藥

非典型抗精神病藥，又稱第二代抗精神病藥，常用的藥物包括喹硫平、阿立哌唑和奧氮平。對于三環類抗抑郁藥或SNRI治療無效的患者，非典型抗精神病藥物可作為二線增強劑，在用藥4周加用有助于減輕焦慮、改善睡眠[19]。低劑量的喹硫平(25～50 mg，qd)可增加三環類抗抑郁藥或SNRI的止痛效果，改善睡眠和抗焦慮。如果發生體質量增加或嗜睡的副作用，可選擇阿立哌唑2.5～5.0 mg，qd或依匹哌唑1.0～1.5mg，qd[3]。

3.5 其他藥物

4 CNS的副作用對老年患者的影響

(1)惡心：大多數SSRI和SNRI可能會產生惡心，特別是在治療過程的早期可能會產生惡心，與食物同時服用可以減輕惡心反應。(2)腹瀉及便秘：大部分SSRI會引起腹瀉(帕羅西汀具有較強的抗膽堿作用，不容易導致腹瀉)，導致老年患者水電解質紊亂。所有三環類抗抑郁藥及一些非典型抗精神病藥(如奧氮平)可能引起便秘，導致排便費力、腹壓增高，易誘發心腦血管急性事件。(3)消化道出血：SSRI可阻斷血小板對5-羥色胺的再攝取，抑制血小板聚集，故應避免聯合使用非甾體類抗炎藥，如果必須聯用，建議加用質子泵抑制劑。對于胃腸道出血高風險患者，建議選擇其他中樞神經調節劑。(4)代謝綜合征：非典型抗精神病藥物可導致代謝綜合征，繼而引起肝損傷[22]。老年患者肝臟代謝功能減退更易誘發肝損害，要注意降低初始劑量，定期復查肝功能與血脂。(5)5-羥色胺綜合征：SSRI、SNRI及抑制5-羥色胺轉運蛋白的藥物有可能引起與5-羥色胺毒性相關的癥狀，包括發燒、肌肉僵硬、震顫、意識模糊、心動過速、癲癇發作和瞳孔擴張[23]。曲坦類、曲馬多、恩丹西酮和利奈唑胺也會產生5-羥色胺綜合征，要避免聯用。(6)鎮靜：老年人應用硫氮卓酮類等神經精神藥物較常見，給予CNS時，既要取其初期聯合應用的助眠效果，同時要關注可能加重的毒副作用，并適量減少安眠藥物劑量。

5 總 結

總之，老年人心理問題多見，在治療伴有心理共病的老年功能性胃腸病時應首選CNS或CNS與常規藥物聯用治療。同時，由于老年患者常多病共存，應注意藥物種類、劑量和藥物間相互作用，避免CNS的毒副作用。目前雖有不少針對功能性胃腸病的抗抑郁藥的臨床研究和薈萃分析，但還不能完全解決CNS臨床應用問題，而且SSRI、SNRI、TCA和非典型抗精神病藥物用于治療老年功能性胃腸病的相關研究較少。因此，尚需要進一步臨床試驗，積累相關臨床數據，為臨床醫師合理使用CNS藥物提供幫助。