全身麻醉病人術前內源性阿片肽、痛覺敏感度及術中瑞芬太尼消耗量相關性研究*

疼痛可引起機體交感神經興奮、增加心肌氧耗、降低通氣功能等多種不良反應，減慢病人康復，是增加圍手術期并發癥與死亡率的重要原因之一

，而過量使用阿片類藥物導致過度鎮痛則會產生痛覺過敏、呼吸抑制、藥物依賴等不良反應。圍手術期鎮痛治療與病人術后快速康復 (enhanced recovery after surgery, ERAS) 直接相關，然而對于疼痛及鎮痛評價仍然缺乏客觀準確的指標體系。既往研究表明內源性阿片肽(endogenous opioid peptides, EOP)可通過激活β-抑制蛋白2、促進絲裂原活化蛋白激酶級聯反應等多種機制完成對痛覺的調節，且與麻醉性鎮痛藥物存在一定聯系，但其相關性尚不明確

。因此，本研究旨在對全身麻醉病人血清中EOP 含量、痛覺敏感度，以及兩者與術中麻醉性鎮痛藥瑞芬太尼消耗量之間的相關性進行探討，探索圍手術期麻醉性鎮痛藥物應用的預測指標，為合理使用外源性鎮痛藥和促進病人康復提供參考。

方 法

1.一般資料

本研究已通過山西醫科大學第二醫院倫理委員會審核 [(2020) YX 第(141)號]，病人及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究為前瞻性研究，選取山西醫科大學第二醫院2021 年3 月至2021 年9 月住院病人，術前診斷為腰椎間盤突出癥，擇期行腰椎后路腰椎體間融合術 (posterior lumbar interbody fusion, PLIF) 病人72 例，年齡18～65 歲，美國麻醉醫師協會 (American Society of Anesthesiologists, ASA) 評分I-II 級。

納入標準：無高血壓、糖尿病病史；術前肝、腎、心、肺功能正常；無精神心理異常；疼痛或下肢感覺異常病程超過3 個月；無藥物依賴與濫用史；手術時間1～3 小時。

排除標準：排除不能配合導致脫落的病例、術中血流動力學波動明顯者（波動范圍超過基礎值30%）、術中發生不良心血管事件者。

企業內網業務繁忙，各終端難免隨時要進行各種外接設備的應用，同時為各種網絡應用需要打開系統的多個接口。比如企業中使用最廣泛的即插即用設備，便捷攜帶可以很容易的將大量所需的重要數據轉移，但同時U盤木馬也可以輕而易舉地通過該設備帶進內網，這就給內網安全埋下了巨大的隱患。所以在內網中，要對終端上的各種外設和接口進行管理。比如禁用系統的外設和接口，防止用戶非法使用。在外部存儲設備的禁用方面，在禁止使用通用移動存儲設備的同時，對經過認證的移動存儲設備允許使用。管理系統還可以對終端用戶的文8件操作控制，比如通過文件加密等功能，徹底解決在信息訪問過程中帶來的安全隱患。

2.方法

(5)針對有效概率約束，以MPP為中心構建局部采樣區域，利用LEFF準則進行序列采樣，更新Kriging近似。

現階段如何提升學生核心素養已成為教育從業人員、教育相關愛好者的教育關注重點，基于核心素養基礎上所進行的教學內容，除可激發學生物理學習興趣外，也可提升高中學生整體物理學習素養.下文以高一人教版《物理》中《自由落體運動》及高一人教版《物理》中《牛頓第一定律》兩課為例，對如何于核心素養指導下開展高中物理教學活動提出建議.

3. 觀察指標

疼痛是一種機體適應性及保護性的系統，對于減少甚至避免有害性因素對機體造成傷害起到至關重要的作用。對于疼痛的評估目前缺乏客觀、準確的評價指標，本研究通過對EOP、疼痛敏感度以及瑞芬太尼用量之間相關分析，探討可能用于疼痛評估及治療的新思路。

病人入室后開放上肢靜脈通路，麻醉誘導前靜脈輸注乳酸鈉林格氏液10 ml/kg。常規監測心率、心電圖、血氧飽和度、呼吸末二氧化碳分壓、腦電雙頻指數。麻醉誘導使用咪達唑侖0.03 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg。面罩吸氧6 L/min，3 分鐘后行氣管插管，潮氣量7 ml/kg、呼吸頻率每分鐘12 次。術中根據呼吸末二氧化碳分壓調整潮氣量與呼吸頻率，使其維持在35～45 mmHg。術中維持輸注丙泊酚4～12 mg (kg·h)，并根據BIS 調整用量，使其維持40～60；瑞芬太尼5～15 μg (kg·h)，并根據血流動力學調整用量，使血壓、心率波動不超過30%。術中按需追加羅庫溴銨。手術結束前30 分鐘靜脈給予舒芬太尼0.1 μg/kg 和縫合手術切口前采用0.33%羅哌卡因切口部位局部浸潤麻醉進行術后鎮痛。具體麻醉過程由不參與數據指標收集的臨床麻醉醫師實施。

熱痛測量方法：使用UGO 全自動熱輻射刺激儀，設定紅外線照射強度為30，時間上限為60 s。囑病人將非優勢側無名指遠端指腹放置于測試臺上并稍用力，按下開始按鈕機器開始加熱，記錄受試者最初感到疼痛的時間，即為熱痛閾值；受試者無法忍受疼痛并將手挪開的時間，即為熱耐痛閾值。

機械痛測量方法：使用

Frey 纖毛測定工具，將纖毛絲垂直置于受試者非優勢側上臂內側，用手緩慢加壓至纖毛絲彎曲，持續5 s，記錄受試者剛開始感到疼痛的纖毛絲型號，即為機械痛閾值。上述方法均3 次測量取平均值。

缺血痛測量方法：使用手動式血壓計，測試前囑受試者鍛煉非優勢側手臂2 分鐘，將袖帶置于肘橫紋上2 cm 處，以10 mmHg/s 的速度緩慢加壓直到病人感到出現壓痛（上限250 mmHg），即為缺血痛閾值；以10 mmHg/s 的速度緩慢加壓至200 mmHg，保持袖帶充氣，直到出現無法忍受的疼痛時所持續的時間(s)，即為缺血耐痛閾值。

Nav_points提供根據規劃的路徑完成Rovio平臺和ROS之間控制命令的傳輸。算法用geometry_msgs::PoseArray表示規劃的路徑軌跡，并進行RVIZ可視化處理，在模擬的幾何地圖上實時顯示機器人的運動。

老傣文文獻的內容非常廣泛，按總體涉及的學科角度，大略可分為哲學歷史類(如《論傣族詩歌》《加都沙羅》等)、法律法規類(如《芒萊法典》《領主法律大典》等)、佛教經典類(如《三藏經》《尼灘龍》等)、文學藝術類(如《布桑改和雅桑改》《厘奉》等)、語言文字類(如《波臘納坦》《木臘沙剎鈉革》等)、天文歷法類(如《巴嘎等》《呼啦》等)、醫藥醫理類(如《檔哈雅》等)、政治經濟類(如《泐史》等)、農田水利類(如《宣慰田、頭人田及收租清冊》等)。

4.統計學分析

采用SPSS 20.0軟件對數據進行分析處理，計量資料以（均數±標準差）表示，采用t檢驗；計數資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

1. 病人一般情況

分別以T1 缺血痛閾、機械痛閾為因變量，以T1 β-EP、T1 LEK、T1 DYN、年齡、體重、T1 平均動脈壓為自變量進行多重線性回歸分析，結果表明T1 時病人缺血痛閾、機械痛閾水平與β-EP、LEK 水平呈顯著正相關（見表4、5）。

采用SPSS 26.0 統計軟件進行分析，計量資料符合正態分布者以均數±標準差(

±

)表示，組內采用配對

檢驗；不符合正態分布者以中位數（四分位間距）[M(Q)] 表示，組內比較采用配對秩和檢驗。檢驗水準α = 0.05。進行相關性分析時，符合正態分布資料采用Pearson 相關分析；不符合正態分布資料采用Spearman 偏相關分析。分析痛覺敏感度及瑞芬太尼消耗量影響因素時采用多因素線性回歸分析，

＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2. 麻醉前后血清EOP 含量變化

與T1 比較，T2 時刻病人血清β-EP、LEK、DYN水平降低（見表2）。表明與術前相比，病人術后內源性鎮痛物質分泌受到抑制。

3.麻醉前后痛覺敏感度變化

與T1 相比較，T3 時病人熱痛閾、熱耐痛閾、缺血痛閾、缺血耐痛閾、機械痛閾明顯降低（見表3）。表明與術前相比，病人術后對疼痛耐受程度降低，對痛覺更加敏感。

4.麻醉前血清EOP、痛覺敏感度與瑞芬太尼消耗量相關性及回歸分析

Pearson 及Spearman 相關分析結果顯示T1 時病人缺血痛閾、機械痛閾水平與β-EP、LEK 水平呈顯著正相關。

試驗共納入病人72 例，其中5 例病人因手術時長不足1 小時或超過3 小時不符合納入標準被排除，1 例因術后失訪被排除，最終納入66 例。所有病人一般情況見表1。

Pearson 相關分析結果顯示術中瑞芬太尼消耗量與T1 時病人β-EP、LEK 水平、T1 缺血痛閾、機械痛閾水平呈顯著正相關，與體重水平呈負相關。

以瑞芬太尼消耗量為因變量，以T1 熱痛閾、T1 熱耐痛閾、T1 機械痛閾、T1 缺血痛閾、T1 缺血耐痛閾、T1 β-EP、T1 LEK、T1 DYN、年齡、體重、T1 MAP、舒芬太尼消耗量為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結果表明T1 β-EP 水平與術中瑞芬太尼消耗量呈正相關（見表6）。

討 論

術前記錄病人年齡、性別、體重、平均動脈壓情況；術中記錄病人麻醉時長、瑞芬太尼消耗量、舒芬太尼消耗量；分別于手術麻醉前(T1)、麻醉恢復后30 min (T2)取非輸液側肘靜脈血3 ml，采用ELISA 法測定血清β-內啡肽 (β-endorphin, β-EP)、亮氨酸腦啡肽 (leuthine enkephalin, LEK) 和強啡肽(dynorphin, DYN) 含量；分別于手術麻醉前(T1)、手術后24 小時(T3)使用定量感覺檢查 (quantitive sensor testing, QST) 法測定病人熱痛閾、熱耐痛閾、缺血痛閾、缺血耐痛閾和機械痛閾。上述觀察指標由專職觀察醫師進行采集記錄。

EOP 在人體內分布廣泛，主要來源于神經及免疫系統。在炎癥反應中EOP 水平可因炎癥因子的刺激而升高，研究表明炎癥反應時IL-4 作用于周圍神經，導致巨噬細胞從促炎的M1 型轉變為具有抗炎作用的M2 型，從而促進包括β-EP、LEK、DYN在內的EOP 釋放

。本研究發現與麻醉前比較，麻醉后病人血清EOP 水平明顯降低，這可能是因為麻醉過程中使用了外源性阿片類藥物，這類藥物不僅可以阻止β-EP 等EOP 的產生、削弱下調μ 阿片受體的功能，還可以抑制炎癥反應的發生

。此外，苯二氮?類藥物的使用同樣可以抑制β-EP 的分泌

。

本研究表明全身麻醉病人術后痛閾及耐痛閾均較術前有所降低，即病人發生了痛覺過敏。在使用瑞芬太尼后，鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II 活化磷酸化增強Ca

信號傳遞，引起脊髓中NMDA 受體亞基的膜運輸加強，NMDA 受體介導的峰值電流幅度增強，導致痛覺過敏發生

。手術創傷可促進炎癥反應的發生，免疫細胞通過釋放可溶性因子與脊髓背角II 層的鈣結合蛋白神經元增強痛覺信號的傳遞均可促進外周傷害性感受器的敏化

。此外內源性DYN 也可通過降低μ 阿片受體的表達及促進P 物質的釋放而誘導痛覺過敏的發生

。

圍手術期痛覺敏感度的變化可能與血清EOP水平有關。本研究表明術前機械痛閾與血清β-EP、LEK 水平呈正相關。受累神經周圍累積的T 淋巴細胞可通過β-EP 激活局部阿片受體以減輕機械痛覺過敏

，且T 細胞與β-EP 表達呈正相關；應用MOR 和DOR 激動劑均可減輕機械痛覺過敏，此效應既與降低C 神經纖維末梢痛覺感受器的敏感性有關，也與抑制神經膠質細胞源性營養因子和神經生長因子有關

；而LEK/GABA 則參與腦干-脊髓下行抑制回路對機械痛閾的調制

。缺血痛主要與肌肉組織無氧代謝產生乳酸等酸性代謝物堆積有關，可激活肌組織中類Aδ 及C 神經纖維末梢感受器受體及酸敏感性離子通道。本研究表明術前缺血痛閾與血清β-EP、LEK 水平呈正相關，可能與激動阿片受體降低Aδ 及C 神經纖維末梢興奮性突觸后電流

和增加疼痛耐受有關。本研究未觀察到術前熱痛閾與EOP 之間存在相關性，這與Ahn 等

研究結果一致。Duan 等

觀察到熱痛刺激主要激活脊髓背角椎板I/II 層和 V 層的神經元放電，而機械痛刺激主要激活II 層神經元放電，表明熱痛與機械痛傳導通路不同，這可能是熱痛閾與EOP 相關性不明顯的原因。

而在2018年，比上述提到的更為重要的一次并購行動是在4月2日阿里巴巴集團聯合螞蟻金服以95億美元對餓了么完成全資收購。

關于術中瑞芬太尼用量與β-EP 水平研究報道較少，本研究結果顯示，手術中外源性阿片鎮痛藥瑞芬太尼用量與術前血清β-EP 水平呈正相關，即術前血清β-EP 水平越高，術中瑞芬太尼消耗量越高。β-EP 主要通過激活周圍感覺神經纖維或中樞神經系統中的MOR 發揮鎮痛作用

。靜息血清β-EP 水平的增高與病人機械痛程度相關

，Bruehl 等

研究表明，靜息β-EP 升高提示內源性阿片肽鎮痛作用降低，其機制可能是機體慢性疼痛刺激下釋放β-EP持續作用于MOR，使G 蛋白偶聯受體磷酸化、脫敏感及內化，表現為對內源性阿片藥物耐受

。近期研究表明，較低水平的內源性阿片肽預示著機體對嗎啡的鎮痛效果更好，嗎啡需要量更低

，這也佐證了本研究結果。已有研究證實病人基因型（如OPRM1 基因A118G 單核苷酸多態性）和表型因素可用于預測阿片類藥物鎮痛效果

，而術前β-EP水平也可能成為手術病人疼痛敏感性及圍手術期阿片類藥物瑞芬太尼應用的預測因素。

本研究主要對術前EOP、痛覺敏感度與瑞芬太尼消耗量進行了相關性分析，但樣本量較少，未來需要擴大樣本量進行更為深入的研究，來證實EOP在開發個體化鎮痛藥物算法方面的臨床價值。

綜上所述，全身麻醉手術可引起圍手術期EOP水平降低、痛覺閾值降低，術前缺血痛閾、機械痛閾與血清β-EP 及LEK 呈正相關；術中瑞芬太尼消耗量與術前血清β-EP 水平呈顯著正相關。術前β-EP可能有助于指導手術病人圍手術期個體化應用阿片類鎮痛藥，未來對于疼痛敏感度與圍手術期鎮痛管理仍需深入研究，為鎮痛藥個體化合理應用提供臨床理論指導。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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