局部進展期直腸癌患者行同步放化療期間發生急性骨髓抑制的影響因素

黃 銳 張允清

[蚌埠醫學院附屬阜陽醫院(阜陽市人民醫院)放療科，安徽省阜陽市 236000]

結直腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發病率和病死率均位于十大惡性腫瘤的前列[1]。結直腸癌患者早期可無明顯臨床癥狀，僅出現大便習慣及性狀改變，大部分患者因大便困難、直腸刺激征就診時，腫瘤已進展至局部進展期且預后不佳?！吨袊植窟M展期直腸癌診療專家共識》[2]將局部進展期直腸癌定義為經影像學或病理檢查發現的分期為c/pT3～4b或c/pN1～2且無遠處轉移(M0)的直腸癌患者，對于初治的局部進展期直腸癌患者，推薦術前行新輔助放化療以降低病理分期和提高保肛率，對于術前未行新輔助放化療者，建議術后行同步放化療以降低局部復發率。以氟尿嘧啶類藥物為基礎的化學療法聯合盆腔調強放射治療(簡稱同步放化療)是局部進展期直腸癌的重要治療手段，大多數直腸癌患者在接受同步放化療治療期間會出現不同程度的骨髓抑制[3-4]，嚴重的骨髓抑制不僅會導致三系減少，增加感染、貧血、出血風險，還會導致放療中斷、化療耐受性降低，影響治療效果。因此，本研究收集采用同步放化療治療的局部進展期直腸癌患者的臨床資料及骨盆劑量體積參數，分析局部進展期直腸癌患者同步放化療期間發生急性骨髓抑制的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年1月至2021年4月于我院放療科接受同步放化療治療的62例局部進展期直腸患者的臨床資料，其中男性33例、女性29例；年齡30～79歲，中位年齡54歲；美國癌癥聯合委員會第8版TNM分期：T2期6例、T3期46例、T4期10例，N0期22例、N1～2期40例；術前同步放化療11例，術后同步放化療51例。納入標準：病理診斷確診為直腸腺癌，無同步放化療禁忌證，預計生存期>6個月，放療前血常規檢查提示無骨髓抑制表現。排除標準：既往有盆腔放療史、化療史及血液系統疾病史的患者。所有患者均對本研究知情同意，本研究經我院醫學倫理委員會審批。

1.2 治療方案

1.2.1 放療方案：62例患者均接受盆腔調強放療。采用東芝Asteion模擬定位CT進行定位，掃描上界至膈頂水平，下界至股骨上中1/3段，掃描層厚5 mm。按照美國腫瘤放射治療協作組推薦的標準[5]勾畫靶區，采用瑞典醫科達公司生產的Synergy直線加速器，選用6 MV X射線進行調強放射治療。計劃靶區處方總劑量為45.0～50.4 Gy，每次1.8～2.0 Gy，每周5次，共25～28次，所有患者的計劃靶區覆蓋處方劑量均達到95%。

1.2.2 化療方案：62例患者在放療期間均同步口服卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073023)，每次劑量1 250 mg/m2，2次/d，每周的周一至周五服用(5 d/周)，直至放療結束。

1.2.3 骨盆勾畫：勾畫骨盆骨皮質外緣，以此來代替骨髓體積，骨盆勾畫區包括髂骨、骶骨、坐骨、恥骨、雙側股骨頭、雙側股骨上段。同時將骨盆分為3個亞區：(1)髂骨，包括股骨頭上緣延伸至髂嵴；(2)腰骶骨，包括計劃靶區中的椎骨L5和整個骶骨；(3)骨盆下部，包括坐骨、雙側股骨頭、髖臼、雙側股骨上段，范圍從股骨頭上緣延伸至坐骨結節下緣。

1.3 觀察指標 (1)臨床資料：包括患者性別、年齡、T分期、N分期、體質指數、是否進行手術等。(2)劑量體積參數：在勾畫骨盆后，從劑量體積直方圖中導出骨盆及其亞區(髂骨、腰骶骨、骨盆下部)接收大于5 Gy、10 Gy、15 Gy、20 Gy、25 Gy、30 Gy、35 Gy、40 Gy、45 Gy劑量照射的體積百分比(即V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45)及最大劑量。

1.4 急性骨髓抑制的評估標準 患者在同步放化療治療期間，每周至少接受一次血常規檢查。記錄患者白細胞計數、中性粒細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數的最低值，根據常見不良事件評價標準5.0[6]進行急性骨髓抑制分級。0級：白細胞計數≥4.0×109/L，中性粒細胞計數≥2.0×109/L，血小板計數≥100×109/L，血紅蛋白水平≥110 g/L；1級：白細胞計數(3.0～3.9)×109/L，中性粒細胞計數(1.5～1.9)×109/L，血小板計數(75～99)×109/L，血紅蛋白水平95～109 g/L；2級：白細胞計數(2.0～2.9)×109/L，中性粒細胞計數(1.0～1.4)×109/L，血小板計數(50～74)×109/L，血紅蛋白水80～94 g/L；3級：白細胞計數(1.0～1.9)×109/L，中性粒細胞計數(0.5～0.9)×109/L，血小板計數(25～49)×109/L，血紅蛋白水65～79 g/L；4級：白細胞計數<1.0×109/L，中性粒細胞計數<0.5×109/L，血小板計數<25×109/L，血紅蛋白水<65 g/L。將發生2級及以上急性骨髓抑制的患者納入抑制組，其余患者納入非抑制組。

1.5 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用多因素 Logistic回歸模型分析患者發生2級及以上急性骨髓抑制的影響因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線計算患者發生2級及以上急性骨髓抑制的劑量體積參數閾值。ROC曲線下面積為0.5～<0.7時，表示診斷準確性較低；曲線下面積為0.7～0.9時，表示診斷有一定準確性；曲線下面積>0.9時，表示診斷準確性較高。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者發生急性骨髓抑制的情況 62例局部進展期直腸癌患者中，發生0～1級急性骨髓抑制39例(62.9%)，發生2級及以上急性骨髓抑制23例(37.1%)，其中2級急性骨髓抑制21例，3級急性骨髓抑制2例，無患者發生4級急性骨髓抑制。

2.2 單因素分析

2.2.1 兩組患者臨床資料的比較 兩組患者性別差異有統計學意義(P<0.05)，而年齡、T分期、N分期、體質指數、手術情況等比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較(n)

2.2.2 兩組患者劑量體積參數的比較 抑制組患者的髂骨V5、V10、V15、V20、V25，腰骶骨V45，骨盆下部V30、V35、V40、V45，以及骨盆V15、V20、V25、V30均高于非髓抑制組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者劑量體積參數的比較(x±s)

續表2

2.3 多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中P<0.1的臨床因素和劑量體積參數作為自變量(性別賦值：男性=1，女性=2；劑量體積參數均以連續變量納入)，以急性骨髓抑制情況作為因變量(2級以下急性骨髓抑制=0，2級及以上急性骨髓抑制=1)，納入多因素Logistic回歸模型。結果顯示，腰骶骨V45是局部進展期直腸癌患者同步放化療期間發生2級及以上急性骨髓抑制的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析結果

2.4 劑量體積參數閾值 ROC曲線分析結果顯示腰骶骨V45評估患者發生2級及以上急性骨髓抑制的曲線下面積為0.697，提示腰骶骨V45雖具有一定的診斷價值但診斷準確性較低，其閾值為40%，敏感度為0.739，特異度為0.718，見圖1。進一步分析顯示，腰骶骨V45<40%的患者共33例，其中6例(18.2%)發生2級及以上急性骨髓抑制，腰骶骨V45≥40%的患者共29例，其中17例(58.6%)發生2級及以上急性骨髓抑制，腰骶骨V45≥40%患者2級及以上急性骨髓抑制的發生率較高(χ2=10.817，P=0.001)。

3 討 論

人體骨髓分為紅骨髓和黃骨髓，只有紅骨髓有造血功能，因此紅骨髓又稱功能骨髓，扁骨中的紅骨髓是正常成人體內造血干細胞的主要分布場所。人體近一半的紅骨髓位于骨盆骨、股骨近端和下腰椎[7-8]，這些部位均位于盆腔放療范圍內。有研究表明，造血干細胞的增殖分化快，具有放療敏感性，容易受到放射性損傷，造血干細胞及造血微環境受到電離輻射損傷是引起急性骨髓抑制的主要原因[9]。放療期間同步使用化療藥物會進一步增加急性骨髓抑制的發生風險。已有大量臨床研究表明，盆腔腫瘤患者在同步放化療期間發生急性骨髓抑制的概率與骨盆劑量體積參數存在著一定聯系[10-12]。因此，使用血液毒性較小的化療藥物，以及探尋與同步放化療期間發生急性骨髓抑制相關的骨盆劑量體積參數，控制相關劑量體積參數并優化放療計劃，可以減少急性骨髓抑制的發生，進一步提高盆腔腫瘤患者的治療效果。

近年來，越來越多學者開始研究直腸癌患者在同步放化療期間發生急性骨髓抑制的影響因素，然而可能由于放療技術、化療方案、病例篩選標準等不同，最終研究結果并不完全一致。在臨床因素方面，有學者認為放療方式是直腸癌患者同步放化療期間發生急性骨髓抑制的危險因素[13]；還有研究表明，化療方案是直腸癌患者同步放化療期間發生急性骨髓抑制的危險因素，卡培他濱和奧沙利鉑兩藥聯合治療所致2級及以上急性骨髓抑制的發生率高于卡培他濱單藥治療[14]；而金晶等[15]研究發現，與卡培他濱單藥化療相比，接受卡培他濱+奧沙利鉑治療的直腸癌患者1～3級血液學毒性事件發生率略高，但兩組差異無統計學意義。在劑量體積參數方面，黃維等[16]認為髂骨V30是引起直腸癌患者同步放化療期間發生急性骨髓抑制的高危因素；Wan等[17]研究發現，腰骶骨V40是直腸癌患者接受卡培他濱聯合盆腔調強放療期間發生急性骨髓抑制的高危因素；Yang等[18]發現，腰骶骨V45是直腸癌患者接受新輔助盆腔放療和聯合5-氟尿嘧啶的同步化療期間發生急性骨髓抑制的高危因素。

目前臨床上直腸癌患者行盆腔放療期間采用的同步化療藥物以氟尿嘧啶類藥物為主，已有研究證實，單純口服卡培他濱方案可取代傳統5-氟尿嘧啶方案，且無論是術前新輔助放化療還是術后同步放化療，應用卡培他濱+奧沙利鉑治療與卡培他濱單藥治療相比均無明顯獲益[19-21]。與三維適型放療相比，盆腔調強放療可以減小小腸、直腸、膀胱的照射體積，降低放射性腸炎及膀胱炎的發生率，還可以減少盆腔骨髓的照射劑量，降低治療期間急性骨髓抑制的發生率[22-23]。本研究所有患者均接受卡培他濱單藥化療聯合盆腔調強放療，這是目前臨床上局部進展期直腸癌的標準治療方案。本研究中，62例患者2級及以上急性骨髓抑制的發生率為37.1%，低于黃維等[16]報告的61.3%，這可能與化療方案及放療方式不同有關。本研究結果顯示，女性發生2級及以上急性骨髓抑制的比例高于男性(P<0.05)；抑制組患者的髂骨V5、V10、V15、V20、V25，腰骶骨V45，骨盆下部V30、V35、V40、V45，骨盆V15、V20、V25、V30均高于非抑制組(均P<0.05)，說明抑制組患者的骨盆某些部位的照射體積百分比高于非抑制組。多因素Logistic回歸分析結果顯示，腰骶骨V45是影響局部進展期直腸癌患者同步放化療期間發生2級及以上急性骨髓抑制的獨立危險因素(P<0.05)，應用ROC曲線確定其評估閾值為40%，這與Yang等[18]的研究結果相似，均提示腰骶骨V45是直腸癌患者放化療期間發生2級及以上急性骨髓抑制的高危因素；但也有不同之處，在Yang等[18]的研究中腰骶骨V45的閾值為50%，這可能與治療模式、病例選擇標準、放療技術等不同有關。

綜上所述，局部進展期直腸癌患者同步放化療期間急性骨髓抑制的發生率較高，臨床上要重視對患者骨盆骨髓的保護，應盡量將腰骶骨V45降低至40%以下，以減少2級及以上急性骨髓抑制的發生。