難治性胃食管反流病發病機制研究進展

0 引言

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指上消化道內容物反流至食管引起燒心、反酸等癥狀的疾病.GERD治療首選質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs),而經雙倍劑量PPIs治療8 wk,燒心和(或)反流癥狀僅部分緩解或完全無緩解則為難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease,rGERD)

.據報道

,GERD全球患病率為8%-33%,我國患病率高達3.7%-10.19%,其中rGERD患病率約占20%-42%

.胃食管反流病的診斷技術雖逐漸完善,然該病的診斷手段仍存在一定的局限性.由于患者進行24 h-pH監測時無法完全復刻患者疾病發作時的狀態,與患者主觀意愿相關,存在一定誤差,誤診率雖有所降低但仍趨高.加之rGERD患者因長期存在相關反流癥狀,嚴重影響個人生活,rGERD的診斷以及治療一直是臨床上的難題,是對臨床工作的一大挑戰.

近年來,對于難治性胃食管反流病的發病機制研究取得了一定進展,本文通過文獻檢索,以“refractory gastroesophageal reflux disease”、“gastroesophageal reflux disease”和“Pathophysiology”為主題詞,在PubMed、Scopus、GeenMedical、知網、萬方等數據庫中查閱了近五年關于難治性胃食管反流病發病機制相關文獻,認為該病發病機制可分為食管內因素(食管抗反流屏障受損;食管廓清能力減弱;括約肌收縮障礙;酸袋;十二指腸胃食管反流;胃排空障礙

;其他食管疾病)以及食管外因素(抑酸不充分、漏診;患者代謝PPI基因型差異;體脂分數異常、生活方式、血糖代謝異常等因素).

一個綠裙少女從玉米地里走過來，對樹上的少女喊：“喬瞧，我們該回家了?！币娦闳菰旅鳚M臉是水，掏出手帕，一言不發地遞給他。

1 食管內因素

1.1 食管抗反流屏障損傷 一項通過前瞻性數據庫分析存在病理性食管酸暴露的研究得出

抗反流屏障功能及解剖學改變在病理性胃食管反流中起重要作用.有動物研究表明

,發生胃食管反流病的病理變化為食管上皮長期暴露于反流物質中,產生組織損傷和(或)相關臨床癥狀.保護食管的第一道屏障為覆著在其表面的黏液層,當中存在具有特定保護機制的黏蛋白

,一種蛋白結構(mucin 2,MUC2)為分泌型,可通過食管上皮細胞根尖膜中釋放,在細胞表面形成一種保護性凝膠,原本存在GERD的患者經過長時間強酸、胃蛋白酶及其他有害物質侵襲,食管黏膜下腺體結構易發生改變,進一步引起MUC2型黏蛋白分泌受損,導致食管上皮細胞脫離屏障庇護受腐蝕,細胞膜進一步解離,內部器質成分遭破壞,致使細胞間隙擴張而發為難治性GERD;食管上皮的完整性依附于細胞之間的機械性粘合是否緊密,因此,上皮細胞內擴張的細胞間隙(expanded intercellular space,DIS)通常被認為是食管黏膜完整性呈現早期損傷的結構標志

.

除此之外,食管鱗狀上皮細胞之間存在緊密連接的復合體蛋白是第二道保護防線,即在食管上皮頂端膜表達并與之結合的跨膜結合型黏蛋白(MUC1),該復合體蛋白具有封閉細胞旁干預通路功能,可形成細胞旁離子和溶質的通道并充當轉運蛋白,rGERD患者常存在食管括約肌壓力偏低而反酸頻發,該復合體對酸性物質敏感性高,易受影響造成復合體定位失敏致黏膜損傷,發為rGERD.體外細胞培養實驗表明

,酸性和酸性膽汁鹽可通過濃度劑量積累效應降低跨上皮阻力(transepithelial resistance,TER),并借助于調節通道特異性靶點通路數量增加酸性物質通透性損傷黏膜保護屏障致病,有關具體黏蛋白的作用機制及信號通路,可通過模型構造模擬相似環境,通過干預性試驗論證,以此驗證說明rGERD發病的確切因素.

1.2 食管廓清能力下降 食管廓清功能是疾病進一步發生發展尤為重要的預防過程,此過程包含蠕動以及吞咽唾液等通過上消化道的碳酸氫鹽物質;源于食管下括約肌出現一過性或功能性松弛

,rGERD患者經食管測壓及24 h-pH阻抗監測多存在食團清除時間延長、食管括約肌壓力降低或松弛,結果,本存在于胃中的酸性物質、膽汁以及胃蛋白酶和胰酶的反流加速,食管容量清除階段受限;抑或由于飲食等因素造成食管下括約肌壓力異常,食物排除因重力作用向下運動因素外,食管自主蠕動帶動食物等進入胃的過程阻力增加

,速度減慢,導致食管粘膜損傷促進誘發rGERD.另外,相關研究

提出唾液分泌降低可延長酸清除時間,這與吞咽頻率密切相關,由于唾液分泌增加時,吞咽次數明顯提升,這一過程帶動食管蠕動,加快物質進入胃內的運動速度,促進胃酸分泌,縮短胃酸清除時間.此外,唾液pH值約7.8-8.0,吞咽唾液的過程同樣是完成食管酸清除及中和恢復食管正常酸堿度的過程;無效食管運動影響食管化學清除率

,而rGERD患者食管測壓多數存在明確命名的食管運動障礙,無效食管運動位居rGERD食管運動障礙分類首位;患者一旦出現睡眠期間或之前的唾液分泌減少,則會導致酸清除時間明顯延長,rGERD經24 h-pH監測多存在食團清除時間延長、病理性酸反流等現象,極易導致食管黏膜長期暴露于酸環境致病.研究證實中醫治療本病具有的優勢,能較好改善rGERD患者的臨床癥狀、食管黏膜炎癥和生活質量,安全性更高.因此該病的病因以及機制深入研究亟需優化.

自我國高校擴招政策實施以來，我國多數高校錄取的學生數量不斷上升，學生的學習水平以及能力之間的差異十分明顯，雖然部分大學生出現學業不良問題是由其自身因素造成，但也有很多學生是由于一些外部原因的影響。近年來，國內高校出現退學、留級、無法畢業、未被授學位等情況比比皆是，這引起了人們對高校教育的深入思考，也有不少研究者對學業不良大學生的成因進行了深入分析，但在實踐的教育中，還需要進一步的改善，以促進我國高校教育的教學質量得到進一步提升。筆者綜合自己的教育經驗以及相關研究者的文獻研究，對學業不良大學生的成因及教育轉化策略進行探討，希望為我國高校教育質量的提升盡綿薄之力。

胃排空障礙引起的反流可由以下三種因素導致

,首先,當攝入食物過量以及胃動力不足致胃充盈時間過久,食物與胃酸融合后清除延遲;第二,胃有效容積縮小,胃順應性降低,而排空胃需增加壓力,當胃內壓力高于LES,壓力失衡,反流產生;第三,胃內壓力增加除了可利用的酸物質回流量以外,還可通過胃擴張,與此同時,反流發生率亦上升.

1.4 十二指腸胃食管反流、胃排空障礙 十二指腸胃食管反流(duodenal gastroesophageal reflux,DGER)是指十二指腸內容物經過胃反流進入食管,與rGERD之間存在顯著關聯,研究表明

,約88%rGERD患者存在DGER.主要反流物質膽汁酸可能通過弱酸性或非酸性回流在rGERD中發揮作用.pH值在4-7范圍內的弱酸在rGERD癥狀中作用突出,研究發現

,暴露于弱酸會誘導食管上皮細胞釋放與胃灼熱癥狀相關的前列腺素.Nikolic等

研究提出未接受PPIs治療的癥狀性反流通常因酸反流引起,而接受PPIs療法后的反流多為弱酸反流,即弱酸反流是大多數反流發作的基礎

.最主要因素為食管黏膜及固有層存在酸敏感神經末梢,該末梢上附著有作為酸誘導感受傳感器的受體,可將胃灼熱及胸痛等感覺傳遞至中樞神經,實驗證明弱酸刺激亦可激活部分化學受體并使其增敏,誘發食管癥狀;非酸性物質如胃蛋白酶被證實可損傷黏膜,膽鹽可通過破壞脂質膜釋放胞內如組胺類的介質,均具有引起食道敏感的作用

.

近年來，我國在積極加強小學生綜合素質培養的過程中，要求小學語文教師充分發揮學科優勢，結合小學生的認知能力以及理解能力等特點，深入挖掘教材內容，并綜合應用多種途徑豐富小學語文課堂教學內容，為小學生逐漸形成良好的語文素養奠定基礎。因此，新時期小學語文教師應對地理知識滲透的重要性產生深刻認知，并從地理位置以及人文景觀等角度出發，為擴展小學生的地理知識面提供保障。

2.2 漏診 目前針對于rGERD的檢測技術存在一定的局限性,錯診、漏診率高占比同樣影響治療效果.盡管監測時置入患者食道內的導管僅3 mm-4 mm,但仍會存在咽部異物感;加之檢測過程中需限制患者飲食結構,從而呈現非特征性的反流模式,易增加假陰性結果

.一項隨機對照試驗表明

,在進行標準食管測壓后,24 h多通道阻抗pH檢測食道酸暴露靈敏度為70%-80%,其中約55%的患者存在明顯的咽部異物感和(或)胸痛,因此患者主觀臨床癥狀或受檢測儀器干擾.rGERD是一種長期反復的慢性疾病,僅通過24-48 h動態監測患者食管內pH變化無法準確捕捉疾病典型特征,檢測手段的精準化是目前亟需解決的問題.

2.1 抑酸不充分 因內窺鏡檢查與常規阻抗pH監測診斷具有病理性反流的患者方面仍不完善,因此仍存在大部分患者雖有胃灼熱等癥狀,治療卻未重視.除此之外,在臨床診療過程中雖以食管pH監測作為診斷GERD的金標準,部分rGERD患者其參數指標如[Demeester評分、酸暴露時間(acid exposure time,AET)、反流次數、食團清除時間]未見異常,對診斷及鑒別rGERD無法提供有效證據;盡管最新臨床共識指南提出,借助于反映食管黏膜完整性反流指標的平均夜間基線阻抗值(mean nighttime baseline impedance,MNBI)可作為輔助診斷GERD的新指標,當常規參數正常而MNBI異常時,不排除rGERD的診斷,以此說明可能存在食管黏膜屏障受損,而一項回顧性研究證明

僅29.2%難治性GERD患者可證實具有胃食管反流病,由于診出率偏低,導致部分患者發病初期雖已出現咽部不適等輕微癥狀,并未有意識選擇進行正規抑酸治療,加之rGERD患者癥狀變化多端

,并與眾多疾病表現重疊,僅憑癥狀鑒別診斷治療較為困難,當疾病發展至出現反酸、胸骨后燒灼感等明顯臨床癥狀時,患者使用標準劑量抑酸多無效果.診斷該病目前標準為雙倍劑量PPI治療8 wk后,燒心和(或)反流癥狀僅部分緩解或完全無緩解.據統計,約10%-40%患者對標準劑量PPI反應不完全或完全無效

,而根據目前臨床上常用四種PPI,不同PPI之間療效差異的報告結果大相徑庭,鑒于藥物和劑量的選擇取決于醫生的臨床經驗,目前尚無證據支持標準治療方案,相關研究證明用藥時間亦可左右治療效果

,加之部分患者服藥期間依從性欠缺,難以達到治療效果.因此對于該疾病的治療可通過進行科普以及規范化用藥指導解決依從性欠缺.

1.3 食管運動障礙 食管運動障礙包括以下幾種類型: 因食道中組織病變異常增生隆起使通道狹窄的原發性流出通道梗阻者;因膈肌痙攣等原因運動亢進者和順行蠕動減弱運動不足者

;有研究表明

,超過73%的GERD患者食管測壓結果顯示為正常運動或未分類的運動障礙,rGERD患者多表現為食管體部蠕動減弱或無效食管運動,或僅表現為上和(或)下食管括約肌壓力偏低而無明確命名的食管運動障礙.根據人體解剖構造,在吞咽過程中,下食管括約肌(lower esophageal sphincter,LES)處于放松狀態,保證食團通過食管胃交界區域(esophagogastric junction,GEJ)

,LES相當于單向壓力開關閥門,僅允許食團由食道進入胃而禁止胃內容物反流至食道,最終防線即為GEJ.相關神經生理學研究證明

,下食管括約肌所屬區域存在迷走神經傳入與傳出通路,其一過性松弛屬于一種內臟反射;當胃內容物出現排空延遲,酸性胃內物質則會通過刺激胃近端控制收縮與舒張的受體加速排空,該信號傳遞可經由通路傳遞,誘發短暫性下食管括約肌松弛(transient relaxation of lower esophageal sphincter,TLESR)

,當機體因食管運動障礙延長胃排空時間則更易誘發rGERD.食管正常運動依賴于其粘膜肌層與外肌層收縮

,當食團進入食道順行蠕動時,靠近食團的環形肌層收縮以防止發生倒流,遠端環形肌層擴張降低食團運動阻力,同時伴隨食團周圍縱向環肌收縮推動其運動.然而,在高應變下,部分黏膜變硬,食團經過時肌層收縮和(或)擴張受限,UES和(或)LES壓力降低,長期刺激誘發抗反流屏障功能減弱而致rGERD

.

2 食管外因素

1.5.2 嗜酸性食管炎: 嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)

是一種臨床表現為食管功能障礙、反流清除障礙的慢性免疫介導疾病.GERD與EoE之間存在矛盾關系,GERD通過病理性反流損傷黏膜抗反流屏障,借助細胞因子募集嗜酸性粒細胞而發生免疫反應致EoE

;而EoE表現為生理性反流清除障礙發為GERD.當GERD患者合并EoE時,極易表現為具有明確食管運動障礙以及酸反流陽性的rGERD.

1.5.1 反流高敏感: 臨床實踐研究發現

,隨著內臟神經-電生理學等技術方面的發展,人們逐步認識到反流高敏感性可能是引起rGERD又一因素.研究發現,食管黏膜中存在很多酸敏蛋白酶受體;主要包括TRPV1、酸敏離子通道及PAR2

,易受化學、機械、壓力等刺激食管神經末梢改變酸敏受體表達,進而影響神經遞質釋放或食管黏膜電生理改變誘發反流癥狀.有研究結果顯示

,大部分GERD患者食管測壓均存在上食管括約肌(upper esophageal sphincter,UES)壓力偏低,處于胃食管交界區或移行區的酸囊

作為機體本身存在的一種生理現象,更容易刺激食管黏膜反復誘發反流而致rGERD.

1.5 其他食管疾病

2.3 基因型差異 酸抑制劑PPIs經肝臟細胞色素內P450

特異性同工酶(如CYP2C19、3A4等)代謝,這種酶存在三種基因型: 廣泛代謝、中等代謝、低代謝

;雖然患者之間基因型差異相對較小,但該同工酶代謝PPIs的能力會根據遺傳學發生變異

,即PPIs代謝的速度改變.其中PPIs的“快速代謝者”抑酸效果偏低或減弱,表現為胃酸緩慢下降,因此PPIs有效率降低,癥狀減輕不明顯.不同的是,在“中等”或“低代謝者”中,PPIs的作用時間因代謝速度減慢而延長

.研究表明

,三組基因型在GERD人群中PPIs平均應答率分別為52.2%、56.7%、61.3%,此外,相比較于低代謝者,經標準劑量PPIs治療后的廣泛代謝者出現rGERD概率高達66%

,證明PPIs代謝與rGERD發生相關.

綜上所述，腹腔鏡手術聯合宮腔鏡手術在輸卵管積水型不孕癥中效果較佳，可有效穩定患者的病情，改善患者的臨床癥狀，縮短患者的住院時間，提高患者的妊娠率，療效較為確切。

3 其他因素

一項回顧性橫斷面研究證明

,酸反流癥狀負擔與體重指數(body mass index,BMI)呈正相關性.因脂肪堆積,胃食管交界區組織的形態發生改變并產生壓力梯度

,裂孔疝由此形成,因交界區壓力不均,當胃內壓力升高,酸性胃內容物易反流并涌入貯存在裂孔疝,增加反流負擔;另外,腹部肥胖使腹壓升高,同時引起LES松弛

,rGERD患者通常表現為食管括約肌松弛或壓力偏低,腹壓增高則更容易將食管黏膜暴露于酸性環境而致病.臨床研究證明

,當人體攝入高脂肪、高膽固醇、過量飽和脂肪酸等物質容易加劇反流癥狀,其致病機理與高BMI類似;吸煙易引致唾液碳酸氫鹽分泌減少

,rGERD患者因抗反流屏障損傷或酸清除障礙,不良的生活方式容易影響食管酸清除能力,減弱酸緩沖能力導致疾病反復.有學者認為,機體在饑餓狀態下分泌大量胃饑餓素,胃饑餓素是由胃底分泌的前胃泌素分解產生

,該激素可激活胃酸分泌促進胃排空運動,國外研究發現,糖尿病相關并發癥中,食管功能障礙尤為常見,這種功能障礙與自主神經病變延遲胃排空相關

;當機體處于過度分泌胃酸失衡狀態時,加之食管功能障礙,則更容易凸顯胃灼熱感、反酸癥狀,提升rGERD患病率.有關胃食管反流病影響因素研究顯示

,碳水化合物可以影響LES功能的介質,其潛在機制為碳水化合物能夠刺激腸道激素分泌,尤其是胃泌素,進而促進胃酸分泌,降低LES壓力致病.

經過改革開放40年發展，我國人均收入不斷提高，勞動力成本也隨之逐年上升。近年來我國常規貿易出口增速放緩，以往主要的產品出口地，如歐美、日本、東南亞等甚至發生出口額下滑的現象。這些地區也是我國跨境電商交易的主要市場，且跨境電商在這些市場增長速度非常驚人。隨著跨境電商快速發展，高校紛紛設立跨境電子商務專業或跨境電商方向，為跨境電商企業培養輸送人才。

4 結語

rGERD的產生與抑酸不充分、代謝基因型差異、抗反流屏障損傷、食管廓清能力下降、運動障礙以及持續性弱酸/非酸反流、胃排空障礙、合并食管其他疾病、不良生活方式等多因素相關,胃食管反流病的病理變化為食管上皮長期暴露于反流物質中,產生組織損傷和(或)相關臨床癥狀.由于rGERD診斷過程中需要患者配合改善食管功能,修復抗反流屏障為主要治療目的.目前在反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)的發生發展過程中與其相關的蛋白(如具有特定保護機制的黏蛋白MUC1-MUC6等)表達是研究熱點,其在修復抗反流屏障中具有重要作用,需要進一步探討;同時,rGERD檢測手段的精準化也是需要密切關注的問題.

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