特發性肺纖維化急性加重期與結締組織病相關性間質性肺病急性加重期中醫證候分布規律研究

劉夢洋，張銘銘，楊曙光，洪赟晢，余學慶*

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

特發性肺纖維化(IPF)與結締組織病相關性間質性肺病(CTD-ILD)作為間質性肺病的兩種常見類型，臨床上有許多相似之處，但治療和預后卻明顯不同。CTD-ILD病因復雜多樣，合并病種類繁多，是導致CTD患者死亡的重要因素[1]。多數CTD-ILD患者病情穩定、進展慢，但合并AE的患者病情進展迅速，預后不良。而IPF作為肺纖維化的一種特殊類型，發病率逐年上升且預后較差[2]?；颊呓诔霈F的不明原因呼吸功能惡化，稱為IPF急性加重(AE-IPF)，臨床病情危急，超過90%的患者需在ICU進行治療，并且短期死亡率相當高，達到50%，預后差[3]。研究表明，中醫辨證論治對間質性肺病的治療體現出確切療效[4]，基于此，希冀通過觀察這兩種類型的中醫證候分布，初步明確兩者證候分布規律及差異，為中醫藥防治提供一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月1日—2019年12月31日在河南中醫藥大學第一附屬醫院住院的AE-IPF和AE-CTD-ILD患者186例。其中IPF患者52例，男性36例，女性16例，平均年齡為(62.71±7.442)歲，AE-CTD-ILD患者134例，男性33例，女性101例，平均年齡為(57.63±9.765)歲。

1.2 診斷標準

AE-IPF參照歐洲呼吸協會(ERS)/美國胸科學會(ATS)等 2018年制定的間質性肺病相應的診斷標準[5]及中華醫學會呼吸病學分會間質性肺病學組制定的《特發性肺纖維化急性加重診斷和治療中國專家共識》[6]。

AE-CTD-ILD尚無統一診斷標準，本研究參照 2019年曹孟淑、蔡后榮等關于AE-CTD-ILD診斷標準[7]。

病例急性加重期判別標準：從醫囑系統中檢索IPF和CTD-ILD患者的用藥等信息來確認入組患者是否符合急性加重。

1.3 納入標準

①符合AE-IPF或AE-CTD-ILD診斷標準的患者；②年齡18～70歲；③相關診療信息完整。

1.4 排除標準

有精神類疾病者、妊娠者。

1.5 研究內容

①制定調查表：根據2019年《特發性肺纖維化急性加重診斷和治療中國專家共識》[6]并結合導師團隊的臨床及研究經驗，制定中醫證候調查表，調查表內容主要包括患者住院號、一般信息、四診信息與中醫證候等。②研究過程：采用回顧性研究的方法，基于河南中醫藥大學第一附屬醫院電子病歷系統收集患者一般信息、四診信息、中醫證候。統計急性期患者的住院號后，由兩個人獨立開展信息收集工作，對于存在不同意見的病例核對原始病歷數據信息后再次錄入或由第三人核對后重新錄入信息，建立AE-IPF和AE-CTD-ILD患者數據庫。

1.6 觀察指標

觀察AE-IPF和AE-CTD-ILD患者的不同中醫證候、證素分布情況。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

2.1.1 兩組性別分布比較

本研究共納入AE-IPF患者52例，其中男性36例，女性16例，男性多于女性；AE-CTD-ILD患者134例，男性33例，女性101例，女性多于男性，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者性別分布比較

2.1.2 兩組年齡分布比較

AE-IPF患者平均年齡為(62.71±7.442)歲，年齡最小為46歲，最大為70歲，AE-CTD-ILD患者平均年齡為(57.63±9.765)歲，年齡最小19歲，最大70歲，AE-CTD-ILD患者平均年齡更小，二者在年齡分布差異具有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者年齡分布比較

2.1.3 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中醫證型分布

經過中醫證型頻次分析，排在前6位的AE-IPF中醫證型包括痰瘀內阻、肺腎氣陰兩虛證，痰熱壅肺、肺腎氣陰兩虛證，痰濁阻肺、肺氣虛證，肺腎氣陰兩虛，肺氣虛證，痰瘀內阻、肺氣虛證；AE-CTD-ILD排在前6位的中醫證型是肺腎氣陰兩虛證，痰瘀內阻、肺腎氣虛證，痰濁阻肺、肺脾氣虛證，痰熱壅肺、肺腎氣陰兩虛證，痰熱壅肺證，痰濁阻肺證，見表3。

表3 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中醫證型分布[例(%)]

將AE-IPF和AE-CTD-ILD患者主要中醫證型兩兩比較，痰瘀內阻、肺腎氣陰兩虛證在AE-IPF患者中分布更多，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者常見證型對比(例)

為了進一步探究AE-IPF和CTD-ILD急性期患者中醫證型分布的差異，將二者中醫證型拆分。拆分后證型分布如表5所示。把拆分后的AE-IPF和AE-CTD-ILD患者證型兩兩比較，肺腎氣陰兩虛證在AE-IPF患者分布更多，其差異具有統計學意義(P<0.01)，見表6。

表5 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者拆分后證型頻次分布[例(%)]

表6 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者拆分后常見證型分布對比(例)

2.1.4 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中醫證素分布及差異

二者中醫證素分布見表7，痰、氣虛、陰虛、血瘀、熱是二者共有的證素。將相同類別的證素兩兩比較后發現，陰虛在AE-IPF中分布更多，差異具有統計學意義(P<0.01)，其余證素間差異不明顯，無統計學意義，見表8。

表7 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者證素分布[例(%)]

表8 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者證素分布對比(例)

2.1.5 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者癥狀分布

二者的癥狀分布情況如表9所示，咳嗽，咳痰，胸悶，喘息是AE-IPF和AE-CTD-ILD患者都具有的主要臨床表現，AE-IPF患者胸痛,痰質稠，痰量少(分別位于第6～8位)較多；AE-CTD-ILD患者氣短，乏力，口干(分別位于第6～8位)較多。

表9 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者癥狀分布

3 討論

IPF和CTD-ILD作為間質性肺疾病的兩種特殊類型，其發病率隨著年齡增長而增長，病死率高，預后不良，治療方式較為局限，急需開展新的防治研究。根據AE-IPF和AE-CTD-ILD臨床表現，目前多數醫家將其歸屬于“肺痿”“肺痹”范疇。其中武維屏[8]擬將由肺系疾病發展而致的肺纖維化以“肺痿”命名，將由肺外疾病和化學藥物所致的纖維化以“肺痹”命名。對“肺痿”的認識，張仲景早在《金匱要略》中記載：“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病?！闭J為本病可分為虛寒、虛熱兩大類，將其病因病機歸納為“肺熱葉焦”，并認為本病發病機理總緣于肺臟虛損。一方面，“子盜母氣”肺病虛損日久，禍及母臟，肺脾兩虛，導致氣血生成與運行功能失調，聚濕成痰，留血致瘀;另一方面，“母病及子”，肺氣虧虛，傷及于腎，腎失攝納，氣不歸根，腎不主水，水邪泛濫。又肺病日久傷陰，肺腎陰液相互滋養，最終可導致肺腎氣虛或肺腎氣陰兩虛。本病病位在肺，與脾、腎密切相關，治療時可參以培土生金、益肺化痰，調暢氣血、通利肺絡，益氣養陰、扶正固本等治法。肺痹之名首見于《內經》?！端貑枴け哉摗分胁粌H對發病機制詳加論述，也描述了其典型臨床癥狀,“五臟皆有所合, 病久而不去者, 內舍于其合也……皮痹不已, 復感于邪, 內舍于肺，所謂痹者, 各以其時重感于風寒濕之氣也”，又有：“肺痹者，煩滿喘而嘔”,認為痹病沒得到控制而傳入肺后發生肺痹[9]?！杜R證指南醫案》中談及暑燥、風溫之邪皆可致肺痹。其病機責之于熱邪痞結，內郁于肺，肺氣失宣，閉阻于內，肺氣郁閉，可導致氣滯、痰阻、血瘀，這些病理產物反之又加重痹阻。肺痹病位在肺，與五臟關系密切，其中《素問·四時刺逆從論》中特別強調與腎的關系，談及“少陰有余病皮痹癮疹,不足病肺痹”,說明少陰腎氣不足，累及于肺，肺腎虧虛，導致本病發生。由上可知，肺痿、肺痹共同特點是病因病機都存在肺氣虛損、痰瘀阻絡，最終可導致肺腎氣虛或肺腎氣陰兩虛，“痰、瘀、虛”貫穿疾病始終[9]。當邪多虛少時，可參考肺痹治療，當邪少虛多時，可參考肺痿治療。然CTD-ILD患者往往有肌表、關節方面的病癥出現，如早期感受風寒濕之氣發病為風濕相關疾病而后又咳逆上氣者，或以肺部癥狀為首發癥狀后期才出現風濕相關疾病表現的，均與CTD-ILD中風濕相關性肺纖維化表現極為類似，故與“肺痹”更為貼切。以上對“肺痿”“肺痹”病因病機、臨床表現詳細論述，但在辨證分型方面多是個人經驗總結，至今尚缺乏客觀統一標準及規律認識。

本研究結果顯示，共納入186例患者，AE-IPF患者52例，平均年齡(62.71±7.442)歲，男性(69.2%)多于女性；AE-CTD-ILD患者134例，平均年齡(57.63±9.765)歲，女性(75.4%)多于男性。兩者性別及年齡分布差異均具有統計學意義(P<0.01)。既往研究表明，結締組織病女性患病率高，AE-CTD-ILD女性多于男性，與既往文獻結果一致[10]。與AE-IPF相比AE-CTD-ILD發病年齡更小，女性較多，可能與AE-CTD-ILD患者中以不吸煙女性居多相關，與既往研究結果一致[11-12]。在證候分布方面，AE-IPF組患者肺腎氣陰兩虛證(61.5%)，占比最高，其次為痰瘀內阻證(34.6%)，肺氣虛證(26.9%)，痰濁阻肺證(23.1%)，痰熱壅肺證(21.2%)等。AE-CTD-ILD患者以肺腎氣陰兩虛證為主(21.6%)，其次為痰濁阻肺證(20.9%)，痰瘀內阻證(17.9%)，肺脾氣虛證(17.9%)，痰熱壅肺證(16.4%)等。肺腎氣陰兩虛證作為兩組患者的主證候，通過比較發現在AE-IPF患者中分布更多，占比達到61.5%，差異具有統計學意義(P<0.01)；在證素分布上，AE-IPF以陰虛為主(34例，65.4%)，與AE-CTD-ILD(46例，34.3%)相比，兩者差異具有統計學意義(P<0.01)。本研究還對中醫四診資料進行頻數分析發現，兩者均以咳嗽、咳痰、胸悶、喘息為主要癥狀，但除此之外AE-IPF患者與AE-CTD-ILD患者相比兼有胸痛、痰質稠、痰量少、口干等癥。中醫認為，AE-IPF的病機仍為“肺熱葉焦”，多屬本虛標實，肺腎氣陰兩虛為其本,痰瘀阻滯肺絡為其標[13]。其中肺熱是痰熱、瘀(毒)熱、陰虛內熱以及相互作用。AE-IPF多發生在60歲以上，且男性多于女性，《黃帝內經》有曰：“男子七八，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極?！痹诜文I不足內因的基礎上，反復外感燥熱燔灼，陰津匱乏，煉津成痰，瘀濁痹阻，血流不暢，進而使肺絡失養, 病久肺腎之陰精虧虛，肺葉失于濡養，肺體萎縮變性，逐漸喪失正常的生理功能[14]?；诖?，王文譞等[15]認為AE-IPF病機源于“肺熱絡瘀”，關鍵以陰虛肺熱貫穿始終。此外，龐立健等[16]認為IPF的急性加重源于肺臟本虛久則及腎，致肺腎氣陰兩虛，陰虛燥熱，營陰不足，脈絡不充，致氣血失和，感邪加重[17-18]?！妒份d之方》中提到肺痿之病“久患咳嗽，虛萎氣乏，胸中氣微，不能報息”。AE-IPF患者因以陰虛為證，肺陰不足，虛熱內生，肺為熱蒸，氣機上逆而為咳嗽、喘息；津為熱灼，煉液成痰，量少質黏。肺陰虧虛，上不能滋潤咽喉則咽干口燥，外不能濡養肌肉則形體消瘦，故臨床上AE-IPF患者形體多羸弱。AE-IPF患者出現的胸痛癥狀，早在《圣濟總錄》中記載，認為肺痿胸痛的特點為胸煩，胸中隱痛。明代《痰火點雪》還對其病機進行詳解，認為“肺金痿傷，其息亦不利，火邪郁遏無從而泄，血滲妄行而致也”認為胸痛的病機為“肺熱”。除此之外陰虛內熱，陰津匱乏，痰瘀痹阻也是造成胸痛的原因之一。值得注意的是，本研究中AE-IPF患者較AE-CTD-ILD年齡偏大，限于樣本量小，無法排除年齡因素導致陰虛事件的發生。

綜上所述，AE-IPF與AE-CTD-ILD患者在年齡、性別、證候、證素方面均存在分布差異，且具有統計學意義。在年齡及性別分布上，AE-IPF患者的平均年齡高于AE-CTD-ILD患者，且AE-IPF患者以男性為主，AE-CTD-ILD患者以女性為主；在證候分布及證素分布上，AE-IPF與AE-CTD-ILD患者相比均更偏于陰虛，可能提示AE-IPF患者較AE-CTD-ILD更需要養陰清熱治療。但由于本研究為單中心、小樣本研究，研究結果可能缺乏普遍代表性，期待今后開展多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證。