基于CiteSpace 的特發性肺纖維化生物標志物研究熱點與趨勢可視化分析

徐莉莉 李智慧 于寧霞 楊曙光 林青青 余學慶

1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院，河南鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院呼吸與危重癥學科，河南鄭州 450099

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種進展性的間質性肺疾病[1]，預后極差，中位生存期短[2-3]。生物標志物是一種可以標記機體結構、功能改變指標，可作為疾病早期診斷、鑒別診斷、分期、預后、療效和安全評估等方面的客觀指標[4-5]。近年來，生物標志物在IPF 中的研究趨熱，但目前仍缺乏對該領域整體綜合性的文獻計量學分析。CiteSpace是一款可通過科學知識圖譜的繪制形成對研究文獻學科前沿熱點的探測分析的可視化軟件[6]。本研究運用CiteSpace 軟件對IPF 生物標志物的相關文獻進行可視化分析，以探究該領域的研究熱點和趨勢，以期為后續研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索2001 年1 月至2021 年8 月CNKI、Web of Science 中IPF 生物標志物的相關文獻。檢索式：CNKI為主題=（IPF+特發性肺纖維化+特發性肺間質纖維化）AND 主題=（生物標志物+標志物+標記物+生物標記物+代謝+蛋白+基因），Web of Science 為TS=（idiopathic pulmonary fibrosis OR idiopathic pulmonary interstitial fibrosis）AND TS=(Biomarker OR marker OR protein OR gene OR metabolize），剔除重復、信息不全、主題不相關等文獻。

1.2 數據處理

采用CiteSpace 5.7.R2 軟件，時間分區設置為2001—2021 年，時間切片選擇“1”；節點類型為作者、機構、關鍵詞；閾值為Top50；修剪方式為pruning sliced networks、pathfifinder，其余參數為系統默認值。

2 結果

本研究最終納入文獻507 篇。

2.1 發文趨勢

國內外有關IPF 生物標志物研究的發文量整體呈上升趨勢，國內發文量略低于國外。見圖1。

圖1 2001—2021 年國內外特發性肺纖維化生物標志物相關研究發文趨勢

2.2 期刊分布

國內發文量前三位的期刊：《臨床肺科雜志》（14 篇），《國際呼吸雜志》（10 篇），《中華結核和呼吸雜志》（7 篇）。國外發文量前三位的期刊：《Respiratory Research》（18 篇），《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》（17 篇），《Respiratory Medicine》（15 篇）。

2.3 作者合作分析

國內各作者形成了多個研究團隊，節點數≥3 的團隊共有8 個，其中以代華平為核心的團隊發文量較多，但研究較為分散，見圖2。國外各個學者形成了多個研究團隊，團隊內部、團隊之間的合作密切，見圖3。

圖2 國內特發性肺纖維化生物標志物相關研究作者分布

圖3 國外特發性肺纖維化生物標志物相關研究作者分布

2.4 機構合作分析

國內形成了多個機構合作網絡，其中以河北醫科大學第二醫院為核心的合作網絡最大，見圖4。國外形成了多個機構合作網絡，且合作較為密切，其中以匹茲堡大學為核心的合作網絡最大，見圖5。

圖4 國內特發性肺纖維化生物標志物相關研究發文機構分布

圖5 國外特發性肺纖維化生物標志物相關研究發文機構分布

2.5 關鍵詞共現及聚類分析

對相同含義的關鍵詞進行合并分析。國內文獻頻數前10 名的關鍵詞：特發性肺纖維化、肺纖維化、腫瘤標志物、生物標志物、基因多態性、預后、肺功能、間質性肺疾病、涎液化糖鏈抗原-6（Krebs von den Lungen-6，KL-6）及表面活性蛋白-D（surfactant protein-D，SP-D）。國外文獻頻數前10 名的關鍵詞：idiopathic pulmonary fibrosis、biomarker、expression、survival、diagnosis、interstitial lung disease、disease、pulmonary fibrosis、pathogenesis、mortality。國內研究關鍵詞聚類結果顯示，聚類#0、#1、#2、#3、#4、#5、#6 及#8 反映了腫瘤標志物、基因多態性、環狀RNA 及蛋白標志物是該領域的研究熱點。聚類#7 反映了發病機制的相關研究。聚類#9 反映了可通過肺功能檢測協助IPF 的診斷與鑒別診斷。見圖6。國外研究關鍵詞聚類結果顯示，聚類#2、#8、#9 及#6 反映了蛋白、基因及預后標志物是該領域的研究熱點。聚類#3 和#4 反映了可從IPF 發病機制中尋找潛在生物標志物。從聚類#5、#7 可見，包括血漿和呼出氣冷凝物在內的多種生物樣本已用于IPF 生物標志物的研究。見圖7。

圖6 國內特發性肺纖維化生物標志物相關研究關鍵詞聚類圖

圖7 國外特發性肺纖維化生物標志物相關研究關鍵詞聚類圖

2.6 關鍵詞突現分析

2013 年前，國內研究以細胞外基質重塑相關標志物及基因多態性為主，國外研究以肺泡上皮細胞功能障礙相關標志物為主；2014—2015 年，國外以基因標志物研究為主，國內未出現高突現詞；2019—2021 年，國內外均以診斷、預后標志物的研究為主。見圖8～9。

圖8 國內特發性肺纖維化生物標志物相關研究關鍵詞突現圖

圖9 國外特發性肺纖維化生物標志物相關研究關鍵詞突現圖

3 討論

發文趨勢方面，國內外發文量均呈上升趨勢，提示IPF 生物標志物的研究趨熱。發文作者方面，國內形成了多個合作團隊，研究成果豐富，以基因多態性與IPF 易感性的相關研究為主[7-9]。然而，國內作者的發文量少，各團隊間的聯系較少；國外作者發文量多，團隊內部及團隊間的合作較為緊密。發文機構方面，國內發文機構之間的合作較少，且多為高校-醫院的合作形式，密切的合作網絡尚未形成；國外機構形成了龐大、復雜的合作網絡。由此可見，國內該領域的研究相對分散，各作者及機構之間的合作交流較少，有待進一步加強。這可能與我國高校及其附屬醫院的科研合作意識較高，其他非高校附屬醫院的科研合作意識較低有關。因此，國內未來在該領域的研究中，應該聯動高校與各類醫療機構，加強合作交流，突破學術壁壘，以獲取更高質量的臨床證據，共同推動IPF 生物標志物相關研究的發展。

從關鍵詞共現和聚類分析，IPF 生物標志物的研究熱點主要為以下4 類。①蛋白標志物：以SP-A、SPD、KL-6、層粘連蛋白和基質金屬蛋白酶的研究為核心。SP-A、SP-D 可作為IPF 早期的診斷指標[10-11]，并可預測IPF 患者的疾病進展和死亡率[12]?；|金屬蛋白酶7（matrix metalloproteinase 7，MMP7）、KL-6 均參與肺纖維化，且二者均可預測IPF 患者的生存率[13-15]。KL-6 與MMP7 水平還可鑒別IPF 與其他間質性肺疾病[16-17]。層粘連蛋白是一種重要的細胞外基質成分，可能是評價IPF 病情嚴重程度、判斷療效的指標[18-20]。②基因標志物：以黏蛋白5B（mucoprotein 5B，MUC5B）的研究較為成熟。MUC5B 基因啟動子rs35705950T 等位基因，不僅可作為IPF 易感性的指標，而且還與IPF患者生存率有關[21-23]。③預后標志物：以KL-6、SP-A、SP-D 和MMP7 的研究為主，其中KL-6、SP-A 和SP-D研究相對成熟。④診斷標志物：診斷標志物也以KL-6、SP-A、SP-D 和MMP7 的研究為主，并取得了一定的進展[11,16-17]。此外，國內學者對環狀RNA 和腫瘤標志物的研究也較多。從關鍵詞突現圖可知，診斷、預后標志物可能是未來該領域的研究趨勢，這可能與IPF 疾病本身的特點相關。IPF 起病隱匿，缺乏特異性的臨床癥狀及體征，早期診斷困難，疾病進展快，預后差，因此尋找可重復且特異性高的診斷及預后標志物意義重大[24-25]。因此在后續研究中，相關學者可進一步深化對診斷、預后標志物的研究，以期輔助IPF 的早期診斷及預后判斷，指導IPF 的診療，從而制訂精準、個體化的診療方案，改善患者預后及生存質量。

本研究也存在一定的不足，本研究僅檢索了CNKI和Web of Science，結果可能會有一定的偏倚?？傮w來看，國內外IPF 生物標志物的研究逐漸增多，并取得了一定進展，但仍存在許多不足。核心的研究作者與機構尚未形成，尤其是國內IPF 生物標志物的研究，起步晚，成果相對較少，作者團隊與機構間的合作與交流不足，真正應用于臨床的生物標志物較少。因此，在后續研究中，國內需加強作者團隊、機構之間的學術交流，并進一步深入研究上述研究熱點，開展前瞻性、多中心、多種族、大樣本的縱向臨床研究進行驗證，盡早將生物標志物應用于臨床，以期為IPF 的臨床診療提供參考。