張亞龍 徐洪海 程君 郜玉峰
1.安徽醫科大學第一附屬醫院感染病科,安徽合肥 230022;2.安徽醫科大學第一附屬醫院病理科,安徽合肥 230022
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起,HBV 感染者有5%~10%可發展為慢性HBV 感染,是肝硬化和肝癌發展進程中的高風險因素[1-3]。同時,HBV 感染是一種由遺傳、宿主免疫和環境共同作用下所致的復雜性疾病。白細胞介素-6(interleukin,IL-6)基因位于人體染色體7p21 上,編碼成184 個氨基酸組成的蛋白[4]。IL-6 在人體免疫系統中發揮了重要作用,其是機體免疫的重要的細胞因子,是對機體炎癥、免疫反應和造血功能具有特性的介質。單核苷酸多態性在決定個體對不同疾病易感性方面發揮重要作用[5-6]。IL-6 基因轉錄受到啟動子多態性位點的影響,IL-6-572C/G 就是位于啟動子區域4 個位點之一[7],其分為CC、CG、GG 基因型。研究發現,在CC 基因型HBV 感染發生率較高,約為59%,CG 基因型為35%,GG 基因型為6%[8],但醫學界對此研究結果尚存爭議。本研究選取東亞人群中IL-6-572 基因多態性與HBV 感染關系的研究進行meta 分析,為HBV 感染預測與防治提供參考。
以“乙型肝炎病毒”“IL-6-572C/G(rs1800796C>G)”“基因多態性”為中文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據庫、維普網;以“HBV”“IL-6-572C/G(rs1800796)”“SNP”為英文關鍵詞檢索PubMed、Web of Science,所有數據庫文獻檢索時間范圍均為建庫至2021 年10 月。
納入標準:①研究對象:東亞人群(中國、日本、韓國、朝鮮、蒙古),病例組為HBV 攜帶者、慢性乙型肝炎或乙肝肝硬化及肝癌患者,對照組為自愈型感染者或健康人;②研究類型:病例對照研究;③提供具體基因型和等位基因計數。排除標準:①會議論文、綜述;②數據有偏差和分析錯誤;③重復發表,不同數據庫檢索到的同一文獻。
由兩名研究者獨立提取并采用統一標準進行數據采集,并且交叉進行核對。如遇分歧,則核查原文,綜合分析并相互探討來決定。數據均進行哈迪-溫伯格平衡檢驗,若P>0.05,則符合要求;質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)[9]對研究對象的選擇、組間可比性及暴露因素3 個方面共8 個條目進行評分,滿分為9 分,0~4 分為低質量研究,5~9 分為高質量研究。
采用Stata 12.0 軟件分別對等位基因模型(G vs C)、顯性模型(GG+GC vs CC)、隱性模型(GG vs CC+GC)、雜合子模型(GC vs CC)和純合子模型(GG vs CC)進行異質性檢驗。通過Q 檢驗和I2值大小來評價各研究間異質性大小,如P<0.1,I2≥50%,表明各研究間異質性較大,采用隨機效應模式,反之則采用固定效應模式[9]。統計合并效應量比值(odds ratio,OR)、95%可信區間(confidence interval,CI)和合并效應的檢驗P 值。采用Egger’s 定量檢測和Begg’s漏斗圖來檢測發表偏倚。以P<0.05 為差異有統計學意義。
共納入10 篇文獻[8,10-18],共涉及11 項病例對照研究,包含病例組3 532 例,對照組4 020 例。篩選流程及結果見圖1。所收錄的數據均符合哈迪-溫伯格平衡(P>0.05),納入文獻特征及NOS 評分見表1。
圖1 文獻篩選流程圖
表1 納入文獻特征
2.2.1 異質性檢驗及各模式發病風險分析 異質性檢驗結果顯示,G vs C(I2=19.5%,P=0.258)、GG+GC vs CC(I2=24.2%,P=0.213)、GG vs CC+GC(I2=0%,P=0.800)、GC vs CC(I2=17.7%,P=0.275)、GG vs CC(I2=0%,P=0.669)異質性均較低,采用固定效應模型。攜帶G 等位基因和GG+GC、GG、GC 基因型是東亞人群HBV 感染的保護因素[G vs C(OR=0.80,95%CI:0.74~0.87,P<0.001);GG+GC vs CC(OR=0.77,95%CI:0.70~0.85,P<0.001);GG vs CG+CC(OR=0.72,95%CI:0.59~0.87,P=0.001);GC vs CC(OR=0.79,95%CI:0.72~0.87,P<0.001);GG vs CC(OR=0.66,95%CI:0.54~0.80,P<0.001)]。見圖2~6。
圖2 IL-6-572 基因多態性(G vs C)與HBV 感染易感性關系的森林圖
圖3 IL-6-572 基因多態性(GG+GC vs CC)與HBV感染易感性關系的森林圖
2.2.2 發表偏倚 5 種基因模型均顯示無發表偏倚,見表2。以G vs C 為例,Begg’s 漏斗圖及Egger’s 線性回歸圖見圖7~8。
圖7 IL-6-572 基因多態性(G vs C)與HBV 感染易感性關系Begg’s 漏斗圖
表2 發表偏倚分析
圖4 IL-6-572 基因多態性(GG vs CG+CC)與HBV感染易感性關系的森林圖
圖5 IL-6-572 基因多態性(GC vs CC)與HBV 感染易感性關系的森林圖
圖6 IL-6-572 基因多態性(GG vs CC)與HBV 感染易感性關系的森林圖
HBV 是在世界范圍內廣泛流行的病毒源,其感染后的轉歸與多種基因的調控相關,該領域一直受到學者的關注[19-24]。IL-6 是HBV 感染患者主要升高的促炎性細胞因子之一,參與肝臟的免疫損傷和炎癥活動。Zhang等[13]發現,在健康人群和HBV 感染者兩組比較中,攜帶此位點GG 基因型個體血清中IL-6 含量低于CC 基因型個體。
圖8 IL-6-572 基因多態性(G vs C)與HBV 感染易感性關系Egger’s 線性回歸圖
2019 年Wang等[25]發現,IL-6-572 的G 等位基因可能是HBV 感染的保護因素,但是引用文獻較少,且混雜了歐羅巴人種。本研究發現,在不同分析模式下,攜帶G 等位基因的人群對HBV 感染易感性顯著降低。但本研究仍存有以下不足:①未分析基因與基因以及基因與環境之間的相互作用,僅研究基因多態性與HBV 感染相關的聯系;②納入本研究的文獻數量有限,有待進行更大樣本量的研究。
綜上所述,本研究從等位基因、雜合子、純合子、顯性和隱性模型分析得出在東亞人群中IL-6-572C/G 基因多態性與HBV 感染易感性顯著相關。