雷珠單抗注射后不同時間點光凝治療缺血型視網膜中央靜脈阻塞的療效對比

田 琴，劉興德，萬俊梅

（四川大學華西醫院資陽醫院 資陽市第一人民醫院眼科，資陽 641300）

視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）為臨床常見的視網膜血管性疾病，其病因復雜，血流動力學異常、高血壓、視網膜炎癥、動脈硬化等因素均可導致CRVO[1-3]。CRVO在臨床上可分為缺血型CRVO 和非缺血型CRVO，其中缺血型CRVO 可導致血管通透性增加，引起血—視網膜屏障的破壞而使血管中的液體成分滲出，進而形成黃斑水腫，導致患者視力下降，治療難度較大[4]。CRVO 主要采用視網膜激光光凝治療，以改善視網膜的缺血、缺氧狀態，該療法雖可減輕黃斑水腫，但對于患者視力的改善效果有限。近年研究發現，雷珠單抗等抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物聯合視網膜激光治療可提高療效。然而，目前針對雷珠單抗玻璃體注射后激光治療的時間點尚無統一標準。有學者采取雷珠單抗注射療程完成后再行光凝的療法，另有學者采取每次雷珠單抗注射后進行一次激光光凝的療法[5-6]。本研究通過比較雷珠單抗玻璃體注射后不同時間點視網膜激光治療缺血型CRVO 的療效，以期為臨床激光治療時間的選擇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1—10 月資陽市第一人民醫院收治的94 例缺血型CRVO 患者。病例納入標準：（1）經散瞳后眼底檢查、光學相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影（FFA）檢查確診為CRVO；（2）單側患??；（3）首次發??；（4）神志清醒，可配合檢查、治療及隨訪。排除標準：（1）有眼科手術史的患者；（2）合并其他眼科疾病的患者；（3）對治療藥物過敏者；（4）急慢性感染性疾病、惡性腫瘤患者；（5）合并重要臟器嚴重功能障礙者。本研究已取得本院倫理委員會批準（審批號：202202172）。所有患者均已簽署知情同意書。

按隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組47 例。觀察組中男24 例，女23 例；平均年齡（52.95±7.11）歲；平均病程（1.79±0.52）個月；高血壓10例，糖尿病3例。對照組中男27例，女20例；平均年齡（53.17±6.97）歲；平均病程（1.84±0.53）個月；高血壓11 例，糖尿病5 例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 玻璃體穿刺注藥 術前3 d連續給予加替沙星滴眼液（楚雄老撥云堂藥業有限公司）滴眼，4次/d。術前對患眼進行常規沖洗，消毒鋪巾，以鹽酸丙美卡因滴眼液（蘇州工業園區天龍制藥有限公司）進行表面麻醉，開瞼器開瞼后用30G針以患側鼻下象限或顳下為進針點，在角膜緣4 mm處、經睫狀體平坦處呈垂直角度進針，并緩慢將針頭刺入玻璃體腔，顯微鏡下確認針頭位置后緩慢注入雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG）0.5 mg，注射完畢后拔出針頭，在穿刺點壓迫1 min。術后15 min測眼壓，若眼壓升高至6.65 kPa 以上則行前房穿刺使眼壓降至正常。術畢給予妥布霉素地塞米松眼膏（齊魯制藥有限公司）患側結膜囊內給藥，常規包扎，術后1周內以加替沙星滴眼液預防感染，每月進行1次穿刺給藥，連續3個月。

1.2.2 激光光凝治療 術前采用復方托吡卡胺滴眼液（邯鄲康業制藥有限公司）進行散瞳處理，鹽酸丙美卡因滴眼液（南京瑞年百思特制藥有限公司）表面麻醉，采用Lumenis激光治療儀（科醫人醫療激光設備貿易（北京）有限公司）進行激光光凝治療，波長532 nm，治療功率150～250 mW，曝光時間0.15～0.20 s，黃斑區光斑直徑100 μm，視網膜無灌注區光斑直徑200 μm，間隔直徑1 個光斑。先在黃斑區以格柵樣光凝，根據患者FFA 檢查情況，對于出現無灌注區時進行局部光凝治療，術后常規給予加替沙星滴眼3 d。對照組光凝治療時間為最后1 次雷珠單抗玻璃體注射后3 d，之后每周1 次，連續3 次；觀察組光凝治療時間為每次進行雷珠單抗玻璃體注射后3 d。

1.3 觀察指標

比較兩組臨床療效、最佳矯正視力、黃斑中央厚度、玻璃體腔相關因子水平、球結膜微循環指標及并發癥發生情況。記錄兩組并發癥及視網膜激光光凝治療完成后1年內復發情況。

1.3.1 臨床療效 療效評價標準[7]：在視網膜激光光凝治療完成后6 個月進行療效評價，（1）顯效：OCT結果顯示黃斑水腫基本消失，視網膜出血吸收面積＞75%，FFA 檢查顯示未見無灌注區與視網膜新生血管、熒光素滲漏，矯正視力較治療前提高＞0.1；（2）有效：視網膜出血面積吸收25%～75%，FFA檢查顯示無灌注區與視網膜新生血管、熒光素滲漏均有所改善，視力提高0.04～0.1；（3）無效：視網膜出血面積吸收＜25%，FFA 檢查未見明顯改善甚至惡化，視力無明顯的提高或反而降低。臨床總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 最佳矯正視力和黃斑中央厚度 分別于治療前和視網膜激光光凝治療完成后1 個月，采用國際標準視力表檢測最佳矯正視力[7]，采用OCT 檢測黃斑中央厚度[8]。

1.3.3 玻璃體腔相關因子水平 分別于治療前和療程結束后，抽取患者玻璃體液0.5 mL，置于無菌硅化管中，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測玻璃體腔液中VEGF、白細胞介素（IL）-6 和IL-8 水平。試劑盒均購于上海澤葉生物科技有限公司，檢測過程嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.4 球結膜微循環指標 分別于治療前和療程結束后，用微循環檢測儀（MC-380，豪立電子有限公司）對患眼細動脈管徑、細靜脈管徑及紅細胞聚集積分進行檢測。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率為95.75%，高于對照組的82.98%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較n（%）

2.2 兩組患者最佳矯正視力、黃斑中央厚度比較

治療后兩組患者最佳矯正視力均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）；治療后兩組患者黃斑中央厚度減小，且觀察組小于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者最佳矯正視力、黃斑中央厚度比較n=47，

表2 兩組患者最佳矯正視力、黃斑中央厚度比較n=47，

與本組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組患者玻璃體腔相關因子比較

治療后兩組患者玻璃體腔液VEGF、IL-6 及IL-8 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者玻璃體腔相關因子比較n=47，pg/L，

表3 兩組患者玻璃體腔相關因子比較n=47，pg/L，

與本組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組患者球結膜微循環指標比較

與治療前比較，兩組治療后細動脈管徑和細靜脈管徑縮小，紅細胞聚集積分降低（均P＜0.05）；觀察組治療后細動脈管徑、細靜脈管徑小于對照組，紅細胞聚集積分低于對照組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者球結膜微循環指標比較

表4 兩組患者球結膜微循環指標比較

與本組治療前比較，*P＜0.05。

2.5 并發癥和復發情況

治療期間對照組玻璃體出血1 例，眼壓升高1 例，并發癥總發生率為4.26%；觀察組眼壓升高1 例，并發癥總發生率為2.13%，兩組并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。視網膜激光光凝治療完成后1年內對照組10例（21.28%）復發，觀察組3例（6.38%）復發，觀察組復發率低于對照組（χ2=4.374，P=0.036）。

3 討論

抗VEGF 藥物可用于縮小黃斑水腫，并減輕其對視功能的損傷[9]。因此，近年來CRVO 患者激光光凝術前給予抗VEGF藥物進行輔助治療已成為普遍的療法，但輔助治療后激光光凝治療的時間目前尚無統一的標準。雖然光凝在CRVO 的治療中具有重要作用，但旁中心暗點及視敏度損傷不容忽視，同時光凝對于黃斑水腫消退及視力保護作用并不明顯[10]。

雷珠單抗為臨床常用的抗VEGF 藥物，可有效抑制VEGF 的生成而阻礙新血管的形成，并減少血管滲漏。本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，最佳矯正視力、黃斑中央厚度改善效果優于對照組。關于不同時間激光治療對CRVO 患者黃斑水腫和視力的影響機制目前尚不明確，但從研究結果來看，若待到雷珠單抗玻璃體注射療程結束后，黃體水腫明顯得到控制時再行光凝治療，可能錯過了最佳挽救視力的時機[11]。在每次雷珠單抗玻璃體注射后進行激光光凝，既可達到雷珠單抗阻止新血管形成、調節血管與血—視網膜屏障通透性，加速黃斑水腫消退的作用，又有早期通過激光光凝使視網膜血管收縮，降低血流量的作用，盡可能縮短視神經受損時間以達到加速挽救患者視力、緩解水腫的目的[12]。

視網膜激光光凝治療目的在于重建視網膜的供氧平衡，通過對視網膜缺氧部分光感受器進行破壞，可使未受損部位的氧供得以保障，同時還可改善血管的通透性，促進水腫及炎癥因子的吸收；另外，改善氧供還可減少因缺氧而產生的大量血管生長因子，抑制新生血管的生成及其促炎作用[13]。本研究結果顯示，治療后兩組患者玻璃體腔液VEGF、IL-6及IL-8水平均低于治療前，且觀察組低于對照組。雷珠單抗的抗炎作用機制可能為使玻璃體腔內VEGF水平下降，新生血管形成減少，從而使新血管內炎癥因子釋放減少。玻璃體內給藥后短時間進行光凝治療可加強雷珠單抗的作用，有效收縮視網膜血管，使視網膜血流量下降而緩解水腫，還能縮短視網膜受損時間而減少患者視力損傷[14-15]。本研究中，觀察組治療后細動脈管徑、細靜脈管徑均較對照組縮小，紅細胞聚集積分和復發率低于對照組。

綜上所述，與雷珠單抗玻璃體完成3 次注射后再進行激光治療相比，每次雷珠單抗玻璃體注射后行激光治療可有效提高缺血性CRVO 的臨床療效，改善患者視力，降低玻璃體腔液炎癥因子水平，并減少復發。但本研究樣本量少、隨訪時間短，在后續的研究中將擴大樣本量并延長觀察期以進一步驗證研究結果。