術前舌下含服褪黑素對胸腔鏡肺葉切除術患者術后炎癥反應及肺部并發癥的影響

吳 杰, 王清秀, 徐小草

(1. 同濟大學附屬東方醫院麻醉科,上海 200120； 2. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院檢驗科,上海 200032)

自20世紀90年代隨著第一臺電視胸腔鏡(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)技術成功進行的肺葉切除術以來，VATS的使用從2007年的11.6%增加到2015年的60.6%，VATS肺葉切除術已成為早期非小細胞肺癌的標準手術方法[1]。隨著胸腔鏡手術的增加，術后炎癥及其相關并發癥也成為了醫生們關注的重點。如何通過用藥物或者技術手段來減少術后炎癥的發生以及降低并發癥的發生率已經成為臨床研究的熱點方向。褪黑素是一種吲哚胺化合物，是人體自身松果體中產生的一種內分泌激素，它在不同器官中具有多種功能。褪黑素作為有效的抗氧化劑和抗炎劑的能力在減輕氧化應激以及肺組織中促炎性細胞因子和趨化因子的過量產生方面具有關鍵作用[2]。Wang等[3]的研究表明，褪黑素預處理可通過抑制急性炎癥反應，氧化應激和細胞凋亡來減輕肺缺血再灌注損傷，從而改善術后炎癥及并發癥的發生，表明褪黑素可能是一種潛在的預防手段。目前外源性補充褪黑素對圍手術期急性炎癥的作用尚未可知，而胸腔鏡下肺葉切除術術后炎癥反應及肺部并發癥發生率較高，本研究主要通過術前預防性使用褪黑素，提高機體對抗炎癥反應及氧化應激反應的能力，觀察其對行胸腔鏡下肺葉切除術患者術后炎癥反應及其肺部并發癥的影響，從而探索一種有效、安全的術前用藥來預防術后炎癥反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組病例均來源于2020年6月—2021年2月同濟大學附屬東方醫院胸外科擇期行胸腔鏡下肺葉切除術的患者90例。對入選患者進行編號并使用隨機數字表將患者隨機分為兩組: 褪黑素組(M組)和對照組(C組)，褪黑素組患者入室前30 min由不參與研究人員給予患者0.4 mg/kg褪黑素(加拿大Jamieson/健美生公司舌下含片5 mg/片或10 mg/片)舌下含服，對照組不予處理。本研究經同濟大學附屬東方醫院倫理委員會審查和批準[倫理號: 【2021】研審第(039)號]。

1.2 麻醉方法

1.3 觀察指標

主要觀察指標: 術后肺部并發癥發生率(肺部感染、氣胸、胸腔積液、肺不張、呼吸衰竭、支氣管痙攣等)；術前及術后2、24、48 h的NLR、PLR和術前及術后2、48 h的IL-6、CRP。次要觀察指標: 術前及術后2、48 h的SOD，PACU及術后2、12、24 h的VAS評分及阿片類藥物使用情況，住院時間以及圍手術期體征、一般情況指標等。

術后肺部并發癥定義: 根據2015年歐洲圍手術期臨床結果的定義[4]包括出現以下癥狀均歸為術后肺部并發癥，見表1。

表1 術后肺部并發癥定義

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 一般情況

最終入組患者83例，M組與C組在基本資料及術中一般資料等方面差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。而M組患者住院時間為(11.26±4.05)d，C組患者住院時間為(14.39±6.50)d，M組患者術后住院時間短于C組患者，差異有統計學意義(P=0.024)。

表2 患者一般資料及圍手術期情況對比

2.2 患者系統炎癥指標的變化

與對照組相比，M組術后24、48 h的NLR值及術后48 h的PLR值較C組顯著降低，具有統計學意義(P<0.05)；M組術后48 h的CRP值較C組顯著降低(P<0.05)；此外M組術后2 h的IL-6值相較于C組顯著降低(P<0.01)，見表3。

表3 圍手術期炎癥指標變化情況

2.3 患者術后肺部并發癥發生率情況

M組術后肺部并發癥(呼吸道感染、呼吸衰竭、胸腔積液、肺不張、氣胸、支氣管痙攣)的發生率要顯著低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者術后肺部并發癥發生率

2.4 患者氧化應激指標變化情況

兩組患者術后2 h的顯著升高(P<0.01)而術后48 h的值顯著降低(P<0.01)；M組患者術后2 h的SOD值較C組患者顯著增加(P<0.05),見表5。

表5 患者術后超氧化物歧化酶變化情況

2.5 患者術后VAS評分及圍手術期鎮痛藥物使用變化

與C組相比，M組患者在PACU時的VAS評分相較于對照組明顯降低(P<0.05)；而在術后2 h、24 h、48 h，兩組患者的VAS評分并無統計學差異(P>0.05)，見表6。

表6 術后24 h內VAS評分

與C組相比，M組瑞芬太尼和舒芬太尼使用總量并無明顯減少(P>0.05)；而兩組術后需追加使用舒芬太尼的人數差異也沒有統計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 鎮痛藥物使用情況

3 討 論

在胸腔鏡手術中多種因素會引起炎癥反應，例如由于外科手術引起的機械損傷，OLV引起的肺不張和再復張，或者由于高吸氧濃度或高吸氣壓力導致的肺機械損傷。這些因素均會導致細胞因子釋放、蛋白外滲和中性粒細胞聚集到肺泡中。隨著肺萎陷時間的延長，中性粒細胞浸潤和肺泡結構損傷增加[5]，從而使得包括中性粒細胞在內的多種炎性細胞增加及炎癥介質的釋放，并最終募集免疫細胞。多項基礎研究顯示術前使用褪黑素能通過其抗炎及抗氧化作用減輕術后炎癥因子產生，降低氧化應激反應，減少肺損傷。Wang等[3]對小鼠肺缺血再灌注的研究表明褪黑素預處理可通過抑制炎癥、氧化應激以及細胞凋亡從而減輕肺缺血再灌注損傷。

以往研究認為褪黑素的抗炎作用主要與其抑制信號轉導途徑來實現其生理功能，最主要的是通過NF-κB信號通路[6]。NF-κB是細胞內重要的核轉錄因子，它對于多種涉及調節炎癥反應、先天免疫等的重要基因起關鍵的調節作用。NF-κB是幾乎所有細胞類型都能表達的細胞質因子，并且它是主要的誘導型轉錄因子，其調節觸發一系列分子事件，其中一些可能是治療炎癥的潛在關鍵靶標。各種研究表明，褪黑激素在炎癥過程中調節NF-κB信號通路，這種調節可發生在反應的早期(調節氧化水平，IKK激活)和晚期(NF-κB與DNA結合)階段[7]。NF-κB的調節可修飾參與炎癥過程的基因的表達，包括一氧化氮合酶、環氧合酶-2和促炎細胞因子[8]。目前已經發現褪黑素能夠降低一氧化氮合酶水平，而一氧化氮合酶產生的一氧化氮是一種參與炎癥過程的分子，在各種炎癥過程中，尤其在一些慢性炎癥反應中起重要作用。其他的炎癥介質包括磷脂酶A2產生的花生四烯酸、環加氧酶產生的前列腺素和血栓素A2、脂加氧酶產生白三烯，體內和體外都有證據表明褪黑激素可以減少由磷脂酶A2、脂加氧酶和環加氧酶激活引起的炎癥[2]。此外許多研究表明氧化應激和炎癥是緊密聯系且相互促進的[9]。在炎癥過程中，活化的嗜中性粒細胞和巨噬細胞產生活性氧，過量的活性氧產生會明顯促進炎癥。炎癥反應產生的炎性介質可以擴散進入吞噬細胞，從而引起局部氧化應激和組織損傷[10]。褪黑素由于具有清除自由基和激活內源性抗氧化防御的基本抗氧化特性，因此可以預防炎癥過程。

NLR、PLR和CRP等一系列炎癥指標已被廣泛用于評估炎癥反應。NLR、PLR是一種容易測量、可重復、廉價的亞臨床炎癥標志物，眾多基礎及臨床研究強調NLR、PLR和CRP之間呈正相關關系，更高水平的NLR和PLR與炎癥反應增加相關。而IL-6則是炎癥反應急性期主要的炎癥介質，它水平的高低與手術時間、手術創傷程度有著密切聯系，并且與術后并發癥密切相關[11]。IL-6參與炎癥過程的病理發生，根據以往的研究已知IL-6可以提高NLR及PLR的水平[12]。在以往動物研究中Jung等[13]進行的體內研究表明，大鼠給予褪黑素(50 mg/kg)可抑制TNF-α、IL-6、IL-1β和一氧化氮合酶的mRNA表達。相對于臨床上常用的CRP、降鈣素原、IL-6和紅細胞沉降率等其他炎癥標志物相比，NLR和PLR是一種簡單、廉價、容易獲得的新型炎癥標志物。本研究結果顯示，褪黑素對于胸腔鏡下肺葉切除術后這幾項炎癥標志物均有著顯著降低作用，表明在本研究中口服褪黑素的患者在術后全身炎癥反應程度較對照組降低，褪黑素可以緩解由手術應激及單肺通氣導致的全身炎癥反應的發生。SOD是體內重要的抗氧化酶，它可以對抗氧自由基對細胞造成的損傷，并及時清除氧自由基，修復受損細胞。在OLV期間，局部肺不張和缺氧廣泛而持續，并且在手術結束時萎陷側肺復張可能會發生從低氧到高氧的快速轉變，從而引起肺泡壁破壞、水腫形成、促炎細胞因子釋放和過量活性氧產生。本研究發現術后SOD在術后2 h褪黑素組比對照組有顯著增加，結果有統計學意義(P<0.05)，這表明褪黑素的使用提高了正常組織中的SOD活性。

本研究將肺部并發癥(postoperative pulmonary complications, PPCs)定義為包括肺炎、肺不張、呼吸衰竭、支氣管痙攣、氣胸、胸腔積液，其中肺炎和肺不張是最常見的[4]。PPCs并不是只有接受肺部手術患者才會出現，它是一種多因素共同造成的一種圍術期并發癥[14]，是接受手術麻醉患者中死亡和預后不良的主要原因。胸部手術由于手術創傷應激和OLV期間導致的肺損傷而導致的肺部及全身炎癥反應，會直接引起各類肺部并發癥的發生率的顯著增加。在本研究中，褪黑素組在各肺部并發癥發生率與對照組差異無統計學意義，但是在肺部并發癥總發生率上褪黑素組顯著低于對照組(9.52%vs31.71%，P<0.05),這也與全身炎癥標志物的結果呈正相關，表明術前應用褪黑素對于術后肺部并發癥的改善有一定作用。手術應激引起細胞免疫的顯著抑制，使機體更容易發生PPCs，尤其是術后感染。肺葉切除后，一些細胞因子在PPCs發生過程中的相關性已經被編碼細胞因子產生的特定基因的表達，特別是IL-6和TNF-α的表達，使患者更容易發生PPCs[15]。而在本研究中術后2 h褪黑素可以顯著降低IL-6的升高(P<0.05)，從而降低體內的促炎因子水平，減少肺部炎癥反應及并發癥。

本研究有一定的局限性: (1) 研究中對褪黑素的血藥濃度并沒有監測，而劑量的差異可能會對術后炎癥產生不同影響；(2) 對于全身炎癥標志物的選擇，只是選擇了其中幾個臨床較易取得的指標，其他炎癥標志物以及氧化指標是否有更直觀的趨勢尚不清楚。此外，本研究樣本量偏少，未來需擴大樣本量來探究褪黑素術前應用對于降低術后炎癥及肺部并發癥的作用。

綜上所述，在本研究中術前舌下含服褪黑素可以有效降低胸腔鏡下肺葉切除術后炎癥及肺部并發癥，有利于減少圍手術期并發癥及住院時間，值得在接受胸腔鏡治療的患者中深入探究，使之成為安全有效的術前用藥。