超劑量用藥原理探究及應用方法概說

宋子威，王暴魁

1.北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 100029； 2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078

當前，臨床醫生為避免醫療糾紛，常傾向于采取比較保守的治療策略。比如，雖認同《傷寒雜病論》經方的療效，卻不敢使用經方換算原量[1](按照一兩等于15.6 g換算)。

然而同時，臨床廣泛存在常用藥超《中華人民共和國藥典》劑量現象。段紅福[2]對安陽市中醫院2010年4 302張處方進行分析，發現超過75%的常用中藥劑量超出了2010年版《中華人民共和國藥典》劑量的高限。

關鍵藥味量不達證，影響療效，同時，常用藥味普遍超劑量，可能導致藥物浪費。本文由此矛盾現狀出發，總結目前臨床用藥量超《中華人民共和國藥典》的可能原因，綜合對中藥“量效關系”的理解，探討必要時如何使用大劑量單味藥，以求提高臨床療效，減少藥物浪費。

1 “大劑量”定義

為求描述客觀，本文以2015版《中華人民共和國藥典》[3]劑量為標準，將超過《中華人民共和國藥典》最大劑量定義為“大劑量”，少數未在《中華人民共和國藥典》中提及的藥物，則以《中藥學》《中藥大辭典·中藥分冊》中藥物用量最大劑量為準。此外還需聲明，本文僅討論內服湯劑藥物用量，散、丸等劑型、兒科用藥、外用藥物劑量不屬本文討論范圍。

2 超《中華人民共和國藥典》劑量的原因分析

臨床用藥普遍超《中華人民共和國藥典》的可能原因大致可歸為兩類。首先是非醫療相關因素，包括：①如水牛角、穿山甲等藥材資源稀缺或價格昂貴，臨床需以近效藥物替代，替代藥物則常需使用大劑量以達同等療效；②野生藥材被替換為種植藥材，或在非道地產區種植，導致藥效降低，故需增大藥物的用量以達預期療效；③隨著就醫便捷性增加，人群用藥頻次、用藥量較前增加，因此導致耐藥性增加，故需提高藥量以達療效[4]。

此外，用藥劑量超《中華人民共和國藥典》與醫療因素密切相關。臨床醫生處方用藥多依賴習慣或經驗，不熟悉《中華人民共和國藥典》劑量，導致常用藥普遍超量?；蛱幏健耙园Y聚方”，治療重點不明確，處方結構不清晰，以量求效。醫療相關因素主要可以總結為醫生處方不規范，但臨床用藥情況與《中華人民共和國藥典》規定相差較大，不完全是臨床用藥的問題，從另一個角度看，也體現了《中華人民共和國藥典》規定劑量與臨床脫節?！吨腥A人民共和國藥典》所規定的用藥量范圍局限，不能滿足臨床用藥“因天地人制宜”原則的需求。一般臨床醫生用藥量大，存在處方行為不規范的可能性，但可以認為國醫大師群體處方不規范的可能性較低，因此以國醫大師用藥情況與《中華人民共和國藥典》進行對比。以“柴胡”為例，2010版《中華人民共和國藥典》用量為3～10 g，國醫大師的用藥量范圍為2～75 g，常用劑量范圍為3～15 g，最常用劑量依次為10 g、6 g、9 g、3 g、15 g，柴胡藥量3～10 g占比79.15%[5]。由此可見《中華人民共和國藥典》規定量的局限性。藥材品種、產地、獲取途徑等不同均會影響藥物質量，進而影響藥效，故臨床上，欲達到同一療效的藥物用量不同?！吨腥A人民共和國藥典》參考劑量設定過于籠統，沒有體現出對藥材質量的考慮。并且《中華人民共和國藥典》關于參考劑量的制定標準缺乏相關說明，沒有提供足夠支撐證據，故欠缺說服力，規范臨床行為的效力低。

臨床醫生處方用藥時對用藥安全及可能發生的醫療事故顧慮頗多，這與當前緊張的醫患關系有關，但是此種顧慮心態，在一定程度上也體現了醫者對自身技術的不自信，對藥物的量-毒-效關系的認識模糊，對藥效沒有全面把握，故治病不求有功但求無過。

追根溯源，處方是辨證思路的呈現形式，而辨證、用藥均是為求療效。最終處方藥味數量可多可少，藥性可有毒或無毒，藥量可大可小，不應因忌憚處方限制而犧牲療效，此乃因噎廢食之舉。當然，亦不可因中藥藥量的模糊性而盲目追求療效，大意用藥。醫者應致力于審慎辨證，充分了解藥性，使藥與證合，精準用藥，以最合適的藥味、藥量達到最理想的整體療效。

3 對中藥廣義“量效關系”的理解

討論中藥用量，根本目的是明確藥量與藥效、療效的關系，即“量效關系”?！傲啃шP系”有狹義和廣義兩層含義。狹義量效關系指的是單味藥藥量與其藥效的對應關系，比如麻黃疏風散寒的功效隨其用量增加而增強，柴胡小劑量應用藥效為升陽舉陷，大劑量則疏肝、退熱。廣義指的是處方藥量與療效的對應關系，療效乃處方內藥物發生相互作用后呈現的綜合效果。

《傷寒雜病論》經方常用藥劑量普遍較大，是《中華人民共和國藥典》的20.53倍[6]。張錫純亦有言：“用藥以勝病為主，不拘分量之多少?！睘榍笈R床療效，極力主張超大劑量應用中藥，并且在此方面具有豐富的臨床經驗[7]。如此看來，似乎用藥劑量大是保證療效的關鍵因素。

然而，觀察方劑用藥量的歷史變遷，后世用藥劑量變化較大。宋代湯劑用藥量與經方劑量相仿，然彼時散劑更盛行，散劑則用藥量偏小[8]。金元時期，用藥劑量常用范圍基本小于《中華人民共和國藥典》劑量常用范圍[9]。明代常用藥物劑量與《中華人民共和國藥典》劑量較符合，為《傷寒雜病論》用量的1/10～1/3[10]。就整體而言，大劑量用藥并非主流。

經方療效備受稱贊，其劑量卻并未得到廣泛傳承，后世用藥量驟減，減量的原因或許在于：經方一直被奉為不傳之秘，直至明代方流傳開[11]?？墒秋@然，在經方“缺席”的時代，同樣有療效顯著的醫家，用藥量各有特點，后世名家如李東垣等更以用藥量小著稱[12]。藥物劑量小，亦可有顯著療效；而參考現代臨床用藥情況[2]，藥物劑量大不一定療效顯著，綜上可以推測，藥量并非療效顯著的最重要原因。

王心東分別對《金匱要略》和《傷寒論》含大劑量藥物處方進行分析，發現其具有以下特點：①大劑量藥味針對主要病機；②處方藥味數多為3～7味，藥簡而力專[13-14]。由此可知，針對主證是經方大劑量用藥的關鍵。進而可以推測，對主證大劑量用藥是經方療效顯著的重要原因。

不同醫家對用藥有不同見解，而藥物使用習慣受時代背景影響顯著，歷史上信息傳播途徑有限，故醫者的用藥習慣常受時代、地域局限較大，相較之下，現代醫者更具有博采眾長的客觀條件。大劑量或小劑量用藥各有優越之處，關于單味藥小劑量使用的適應條件，胡烈[15]進行了總結：①辨證精道，可小劑量用藥以撥動樞機；②病情輕淺宜以輕劑取之；③病情不明，可探虛實，方簡劑小，以探病情；④虛實夾雜，輕劑祛邪，不傷正氣；⑤脾胃虛弱，輕劑緩調；⑥反佐、引經、調和，不應喧賓奪主。

對于量效關系，宋延強等[12]進一步提出“證-量-效”模型，明確“證”對用藥量、療效的決定性作用。在復方處方中，藥味與藥量構成方劑結構，藥味、藥量均服務于辨證結果，換言之，方劑結構當根據臨床辨證結果而定。在不同方劑結構中，大劑量用藥角色不同。典型的方劑結構如《黃帝內經》之“君臣佐使”?！斗絼W》以“針對主要病機+大劑量”定義君藥，佐君之謂臣，應臣之謂使[16]，處方中各藥等級次第分明，治療重點明確，經方大劑量處方即是此類。此外，當前臨床常見“以癥聚方”的方劑結構，處方由針對各個癥狀的藥對、小方組成，其對應的辨證思路是各癥狀在治療中地位平等，無分主次，對癥治療的各藥對、小方各自為政，易呈現為多藥味處方。若欲增強對某一癥的作用，則同一對癥藥對小方藥物皆予以大劑量。

兩種典型方劑結構各有所長，前者治療重點明確，后者則覆蓋較全面，在辨證用藥的前提下，兩者皆可獲得顯著療效。但需要注意的是，調整藥物劑量對兩者的潛在影響不同：在“君臣佐使”方劑結構中，調整藥物劑量可能改變處方效力，或直接改變治療重點，比如經方桂枝湯主治太陽中風，將桂枝增至5兩，則主治奔豚病[17]。而在“以癥聚方”的方劑結構中，默認假設針對各癥的藥對、小方互不干擾，但實際上，處方內藥物存在相互作用，若為增強對某一癥療效而增大其對應的藥物劑量，處方整體藥物配伍關系也可能隨之改變，從而影響對其他癥的療效，或導致療效改變，甚至出現預期外的不良反應。因此，需小心調整藥物劑量可能出現的變化。

綜上所述，辨證用藥是決定療效的關鍵，藥味、藥量當隨證而定。調整藥物劑量可能導致處方效力和治療重點改變，還可能影響藥物配伍關系，進而影響療效，當需注意。

4 大劑量用藥概略

4.1 何時考慮大劑量使用藥物臨床決定藥物劑量需要綜合參考多種因素，除辨證之外，還需考慮環境、患者體質、藥材質量、藥物特點及毒性、患者經濟承受能力等。大劑量用藥并非是為標新立異，實乃出于治療需要。排除前文提及的診療外因素，在辨證準確的前提下，以下幾種情況需要考慮單味藥大劑量使用。

一為病情重、病勢急、病情頑固，常規劑量難以奏效，可考慮初診予以大劑量藥物。如王暴魁教授曾以橘枳姜湯類方治療胸痹1例，陳皮用量達 300 g，一劑癥消，療效明顯。二為臨床更常見的情況，即初診予以常規治療，復診治療無效或療效甚微，綜合考察病情后，認為辨證思路正確，排除煎煮服法、藥物耐受和藥物質量問題，可以考慮存在藥物用量不足。若此，則應辨證增加藥量，或以多種同類藥物共用。以王暴魁教授治療特發性膜性腎病經驗為例，特發性膜性腎病臨床多見寡癥，王教授結合微觀辨證，認為其中醫病機為風邪入腎，自擬扶正祛風方[18]，方中主以黃芪扶正祛風?；颊咄ǔＪ紫扔枰猿Ｒ巹┝?～2周，若常規劑量藥效不理想，則增加主藥藥量，甚則倍增，臨床效果較滿意，并且未見明顯不良反應。

4.2 如何考察某味藥物是否適合大劑量使用

4.2.1 狹義量效關系如前所述，狹義量效關系即單味藥在不同劑量下與藥效的對應關系。對于有大劑量使用需求的單味藥，首先，應掌握《中藥學》和《中華人民共和國藥典》中的常規量效，知常而達變。在此基礎上，可以參考中醫典籍中的大劑量用藥經驗。此外，還可以參考現代藥理學研究結論，創新性應用。

單味藥藥效包括歸經、升降浮沉、功效等，不同中藥具有不同量效特點：部分藥物藥效隨劑量增加而增強。部分藥物達到一定劑量后，藥效不隨劑量增加而顯著變化；還有一些藥物小劑量與大劑量應用藥效迥異，典型代表如柴胡，小劑量升陽舉陷，大劑量解郁、退熱。

比較歷代本草文獻可以發現，對中藥功效的認識是不斷積累、發展的。最初階段認識較為單一，從小劑量開始應用，逐漸增量，默認其藥效隨劑量增加而增強；然而在長期使用過程中發現，部分藥物具有“效隨量異”的特點，隨著網絡藥理學等現代研究的深入，對中藥的認識還在不斷加深，中藥藥效也在持續進化中。

《中藥學》和《中華人民共和國藥典》關于藥物功效與劑量的對應較為模糊，所以常用中藥以及有大劑量使用需求的藥物，除了解《中藥學》及《中華人民共和國藥典》之外，亦應參考典籍、名家經驗、現代研究文獻等，以便對中藥量效具有較完整、直接的認識，如此更有助于臨床實踐。在此過程中，需要格外注意藥物是否具有效隨量異的特點。朱良春[19]對效隨量異的中藥進行了研究總結，可作為臨床用藥參考。

此外，中藥現代化研究是發現和掌握藥性的實用工具。比如，俞天虹等[20]研究發現，在黃芪劑量分別為120 g、60 g、30 g、15 g的補陽還五湯中，120 g 者對大鼠腦缺血后室下區神經干細胞增殖和功能恢復效果最佳。管華全等[21]研究發現補陽還五湯中黃芪劑量在90 g以下時，對缺血再灌注細胞的壞死和凋亡抑制作用隨黃芪劑量增加而增強，但是繼續增大黃芪劑量，則抗壞死和凋亡作用不會繼續增強。由此可見，雖然中藥成分復雜，但對于某一功效，同樣存在有效劑量、飽和劑量。結合現代藥理學理論推測，很可能與單一有效成分對不同細胞、不同靶點的親和力不同，在不同劑量下覆蓋的組織范圍不同，表現為“歸經”“效隨量異”。隨著藥量增加，部分有效成分濃度在各組織內均勻分布，故療效較為穩定，并且療效隨著劑量增加而增加；然而當濃度進一步達到飽和，其所對應的藥效不再遞增，此時其他有效成分仍可能隨劑量增加而變化，導致綜合藥效出現變化，再次表現為“效隨量異”。

因此，在明確目標藥效的基礎上，參考單一有效成分的量效關系決定中藥用量，可以在一定程度上避免因超過飽和劑量導致的藥效改變和藥物浪費，同時能夠保留中藥多成分、多靶點的優勢。若經調查未及大劑量用藥先例，則應參考現代研究結論，酌情審慎逐步遞增藥物劑量，不可盲目輕率。如果未經考證，對藥效認識不足便草率加大劑量，可能導致實際作用與使用目的不符，輕則影響療效，重則出現不良反應，應慎之又慎。

4.2.2 療效與毒性的邊界臨床用藥最要權衡藥效、療效與毒性。本文對“有大毒”“有毒”“有小毒”的表述與《中華人民共和國藥典》相同，系沿用歷代本草的記載[3]。關于藥物毒性的定義有二：藥物偏性即為毒，不對證而用，久服則有偏盛；特殊毒性，如附子的主要毒性成分烏頭堿，其對心臟具有直接毒性作用，可導致心律失常。

藥物偏性之毒，對證用藥、適時停藥可以避免；至于藥物的特殊毒性，須結合“證-量-效”綜合考量。藥物毒性會帶來安全風險，并且通常情況下，藥物毒性隨劑量增加而增加，這是大劑量用藥的風險，然而仍應結合藥物特點，不可一概而論。一些藥物的特殊毒性與療效無關，如巴豆，通過炮制能夠增效減毒[22]；部分藥物的毒性與療效難以截然而分，如經方白術附子湯，方中白術用量2兩，折合現代劑量約為27.6 g[1](《中華人民共和國藥典》中劑量為 6～12 g)，其服法特囑“一服身如痹，三服盡如冒狀，勿怪”，此類藥物還有附子、半夏[20]等，若藥量不及，或炮制太過，藥效便會降低，大劑量對證應用，雖有不良反應，但綜合結果仍為獲益，有故無殞。

總之，對于具有毒性的藥物，在辨證的前提下大劑量用藥，可以通過藥物配伍、炮制、煎服法等增效減毒；此外，關于有效成分與毒性成分的現代研究能夠輔助臨床改進處方劑量、配伍、藥物炮制，改善以往僅能通過癥狀判定療效的境況，醫者不應因藥物毒性而卻步。特別值得一提的是，激素等現代醫學常用藥物同樣具有“毒效難分”的特點。目前中西醫聯合以減輕藥物不良反應的治療方法被廣為實踐[23-25]，反而相比之下，具有多成分、可配伍優勢的中藥，卻因毒性受到種類、劑量的諸多限制，對中藥毒性的偏見之深由此可見。

盡管醫者臨證用藥時不應被毒性掣肘，但最終處方應保證獲益超過毒性損傷風險，若毒性大于獲益，或者無法判定毒性損傷風險，則不應貪圖療效，魯莽用藥。朱良春[19]對探究檳榔驅蟲作用的有效劑量過程進行了細致的描述：緊合于證，小量起用，密切觀察，嚴格遵循煎服法、禁忌法，藥量雖大，但有故無殞，可作為臨床考察大劑量使用藥物的樣板。

中藥是復雜的化學體系，單味藥具有多成分、多靶點、效隨量異的特點，在臨床更為常用的復方中，藥物間還可能出現相須、相使、相殺，相畏、相惡、相反的相互作用，因此臨床中為保證療效，首先要辨證用藥。在判斷某藥物是否適合大劑量使用時，應參考前人經驗，并結合現代藥理研究結論，權衡獲益與毒性風險，充分利用配伍、炮制、煎服法等增效減毒。如果缺乏相關先例，或者沒有充分合理的理論依據，則不可魯莽大劑量用藥。

4.3 大劑量藥物使用注意事項辨證用藥、小量起用等注意事項，前文已反復提及，此處不再贅述，除此之外，大劑量用藥還有一些特殊注意事項。

首先，藥物質量在劑量提高時變得尤為重要，雖然目前通常醫藥分離，但醫者仍應對常用藥物質量進行把關，以求對患者負責，避免因藥物質量問題影響療效，甚至產生不良反應。其次，大劑量用藥難免藥物體積增加，尤其是質量較輕的草藥，如患者自行煎煮飲片，則應叮囑患者使用大容器，充分浸泡，保證藥物有效成分充分煎出；藥物劑量大，多導致最終煎煮藥液量大，患者難以按要求服盡，若未囑咐清晰，患者因藥量大自行多日分服，日用劑量不達醫者預期，反而導致藥力下降，影響治療。因此，考慮藥液量，部分處方可以去滓重煎以便于服藥。此外現有顆粒劑型，療效與傳統飲片相近[26]，并可有效改善煎煮及服藥困難的問題，有條件時可以選用。再者，內服藥物先入于胃，大劑量用藥藥效增強，藥物偏性亦隨之增強，很可能傷于脾胃，當需注意預先顧護。

還需考慮，藥效與毒性難以截然而分，大劑量用藥時應與患者充分溝通，解釋病情，告知患者可能出現的癥狀，以及如何應對，叮囑患者不適隨診。大劑量藥物根據治療程度停藥，應遵循《黃帝內經》“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九。谷肉果菜，食養盡之，無使過之，傷其正也[27]”的大原則。除此之外，大劑量用藥還應“辨證停藥”，急證峻劑，中病即止。如此則可減輕大劑量藥物不良反應的發生風險；重病重劑，頑癥痼疾，藥隨病減，不可驟停。如王暴魁教授治療特發性膜性腎病的經驗，在患者病情穩定后，將方劑藥量減半，續用3～6個月，以穩固療效，預防復發。

5 結語

筆者檢索資料時發現臨床用藥普遍超《中華人民共和國藥典》規定劑量卻鮮及經方原量的現狀，剖析后發現，矛盾的背后是對量效關系認識的模糊。通過進一步對量效關系的探究，意識到證對量-效的重要性。

如何看待處方藥量、藥物毒性常常使得筆者感到迷惑，但當切換角度，順應處方思路，由證及量，在方劑結構中理解藥量，則如云開見月。同理可知，在評價處方質量時脫離證看待藥量、藥物毒性亦是片面而不合理的。

量效關系是醫者需要思考的重要問題，如何掌握量效關系，卻常被以“悟”或“經驗積累”一帶而過。大多數中醫學子對藥物量效的理解始于教材，長于跟師及閱讀，最終于臨證中趨向穩定，形成自己的經驗。然而如此形成的用藥經驗受跟師、閱讀廣度的影響很大。加之中藥處方靈活性強，調整余地大，導致藥物用量主觀性較強。同一患者的治療可從不同角度切入，但每種治療方案亦有最佳方劑結構，盡管無法明確，但醫者用藥應師出有名，自圓其說，不應慣性用藥，以“經驗”當作懈怠的借口。通過檢索、閱讀，結合現代研究成果，藥量可趨于精準，從而達到以最小藥量獲得理想療效的目標。