中醫藥治療左旋多巴誘發異動癥的研究進展*

秦正巍，王順，白妍，李元

1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江省中醫藥科學院，黑龍江 哈爾濱 150036

帕金森病是以中腦黑質多巴胺能神經元丟失，紋狀體多巴胺含量明顯減少為主要表現的神經退行性疾病[1-3]，病程長、進展緩慢、難以根治是本病的主要特點[4]。既往研究發現，左旋多巴替代療法可以明顯減輕帕金森患者的臨床癥狀[5-6]，但長期服用左旋多巴會使80%的患者出現運動并發癥[7]。異動癥為運動并發癥的常見類型，主要表現為舞蹈徐動癥、肌張力障礙等癥狀，嚴重者會影響帕金森患者的生存質量[8-9]。目前，臨床用于緩解異動癥的常用藥物如金剛烷胺[10-11]、氯氮平等，服用后易出現口干、便秘甚至粒細胞減少、麻痹性腸梗阻等不良反應[12-13]。探索可有效緩解異動癥的方法為治療帕金森病的研究熱點之一。臨床研究證明，中藥能夠多途徑、多靶點改善帕金森病，減輕運動并發癥，有效減少毒副作用，提高患者生活質量[14-17]。大量研究證實，針灸能夠保護神經元、改善細胞凋亡、抵抗細胞自噬，與異動癥的治療息息相關[18-22]?，F將中醫藥治療異動癥的研究進展綜述如下。

1 異動癥的發病機制

在中醫理論中，根據異動癥的臨床表現及發生機制可將其歸屬于“顫證”?！饵S帝內經》認為其病機核心是“精血衰耗，水不涵木……肝陽偏亢，內風時起”，精血虧虛，腎水不能濡養肝木，肝風內動而起本病?！冻嗨椤份d顫證“乃木火上盛……實為痰火，虛則腎虛?！薄夺t宗必讀》載：“然木即無虛……壯水之源，木賴以榮?！闭f明腎陰不足、虛火上炎而致本病。近年來，很多學者對異動癥的病機進行了研究，如滕龍等[23]研究認為，帕金森病異動癥是以肝腎虧損、臟腑功能失調為本，風、火、痰、瘀互結，蘊塞腦竅為標的多病因、多病機的本虛標實之證[24]。吳娜等[25]研究認為，本病多發生于中老年“天癸”竭時，腎精匱乏，上不養肝木，外不濡筋脈，水不涵木則陰虛陽元，筋脈失柔則現強直、拘攣、運動遲緩等癥[26]。明康文等[27]研究認為，異動癥屬久病入絡之證，病機為肝腎陰虛，虛風內動，病位在肝，與腎、腦等臟腑關系密切。陸艷等[28]研究認為，異動癥為顫證日久之變證，因久病體虛合并藥毒所傷，病機為陽虛風動，治則為溫腎養肝、溫陽熄風[29]。綜上所述，異動癥為本虛標實，標為痰、瘀、風、毒等致病因素，本為肝腎虧虛、氣血不足?，F代醫學認為，異動癥發病機制復雜且影響因素頗多。黑質多巴胺能神經元丟失導致其釋放及存儲多巴胺的能力下降，因外源性左旋多巴藥物半衰期較短，對多巴胺受體形成波動性刺激，使異常的多巴胺能環路更加失衡，此過程可能是異動癥發生的主要機制[30-31]。此外，還可能與左旋多巴的獨特效應有關，左旋多巴對多巴胺受體D1、D3有很高的親和力，研究表明，D1受體可促使異動癥發生。另有研究表明，異動癥的發生與額葉皮質血清素及紋狀體血清素能神經元也有關[32-34]。當黑質紋狀體神經元受損時，血清素能神經元無法將外源性的左旋多巴轉換為正常的多巴胺生理模式，導致細胞外多巴胺濃度大幅變化，從而引起異動癥發生。研究發現，D2受體基因多態性和異動癥的發生也息息相關，說明遺傳因素亦發揮著重要作用。另有研究表明，谷氨酸能、阿片類物質、5-羥色胺系統等非多巴胺能系統均與異動癥有關[35-38]。綜上所述，帕金森病異動癥的發病機制尚未完全明確，需進一步研究。

2 異動癥的分型及臨床表現

異動癥作為一種舞蹈樣、手足徐動樣或簡單重復的不自主動作[39]，嚴重者會影響患者生活質量。異動癥主要分為三種：劑峰異動癥，占80%左右，多在血藥濃度達到頂峰時出現；雙相異動癥，占20%，多發生于用藥初期或末期；肌張力障礙，占30%左右，多在藥物濃度達低谷時出現[40]。相關文獻指出，以上3種類型主要累及軀干及四肢，眼球、呼吸肌異動等少見類型單獨列為一類[41-44]。

3 中醫藥治療異動癥

3.1 中藥治療異動癥中藥根據疾病的不同病程、不同證型辨證施治，選擇最佳治療方案，這是西醫無法比擬的，也是西醫需借鑒與完善之處[45]。中藥治療異動癥療效顯著，毒副作用小，藥用靶點廣泛，作用機制多樣。中藥治療異動癥的主要藥理作用如下：抗膽堿能，但其抗帕金森病的具體有效成分尚未明確；多巴胺能受體激動劑；抗氧化，延緩帕金森病程；影響紋狀體多巴胺系統，但明顯區別于左旋多巴類制劑[46]。

3.1.1 肝腎陰虛證明康文等[27]在美多芭基礎上聯合加味大定風珠湯(生地黃、阿膠、五味子、麥冬、山茱萸等)作用于肝腎虧虛型帕金森病異動癥患者，能夠較好地改善異動癥癥狀及持續時間，且無不良反應。鄭太昌等[47]運用熄風定顫湯(龜板、醋鱉甲、天麻、赤芍、炒杜仲等)治療肝腎陰虛型異動癥，療效顯著?，F代藥理學研究證明，熄風定顫湯能夠通過改善腦循環、保護神經元而減輕帕金森病異動癥的病理損害，還可顯著提高帕金森患者血尿酸及超氧化物歧化酶水平。葉青等[48]研究發現，滋腎平顫顆粒(熟地黃、枸杞子、全蝎、桑寄生、天麻等)可上調黑質紋狀體多巴胺轉運體及囊泡單胺轉運體2的基因表達，從而緩解異動癥。陳懷珍等[49]運用龜地蓯星顆粒(龜板、熟地黃、雞內金、肉蓯蓉、白芍等)以平肝補腎、化痰通絡治療異動癥，發現其可有效緩解異動癥患者癥狀，縮短異動癥的發生時間。滕龍等[23]研究發現，復方地黃方(熟地黃、石菖蒲、珍珠母、炒丹參、綠茶等)通過調控糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)信號通路，緩解GSK-3β蛋白，對于異動癥有很好的治療效果。梁建慶等[17]研究發現，服用復方地黃顆粒(熟地黃、白芍、鉤藤、珍珠母、丹參等)后，異動癥大鼠不自主運動(abnormal involuntary movement，AIM)評分顯著降低，旋轉圈數及劑峰旋轉圈數減少，表明該方可改善帕金森病異動癥模型大鼠的神經行為學表現，緩解異動癥乃至帕金森病癥狀。劉洋等[50]在美多芭基礎上合用首烏方(何首烏、鹿茸、川芎、天麻、鉤藤等)治療異動癥模型大鼠，結果AIM評分降低，表明其機制可能與改善紋狀體細胞異常的能量代謝狀態有關。有學者以滋補肝腎通絡解毒法得經驗方熟地黃、枸杞子、桑寄生配蝎蚣膠囊(全蝎、蜈蚣)，研究發現，該方能夠減輕異動癥大鼠上肢及口面部異動癥狀，縮短異動行為持續時間[51-53]。

3.1.2 氣血虧虛證黃寧靜等[54]以止顫湯(黃芪、丹參、鉤藤、知母、白芍、制大黃、升麻)治療氣陰兩虛型異動癥，服藥28天后患者臨床癥狀及日?；顒拥玫接行Ц纳?。吳娜等[25]通過實驗證實，天芪平顫顆粒(天麻、黃芪、熟地黃、白芍、當歸等)能抑制GRK6蛋白表達的降低，抑制多巴胺受體的超敏作用，減少帕金森病異動癥的發生。魏江磊等[55]以天芪平顫方(天麻、黃芪、熟地黃、白芍、僵蠶、制膽南星)益氣活血、熄風通絡，相較于單用抗帕金森病藥物療效顯著。劉海順[56]以美多巴聯合八珍湯加減治療氣血兩虛型異動癥患者，治療6個月，治療組帕金森評分量表第Ⅳ部分并發癥評分較對照組明顯降低，此方對長期服用美多巴引發的異動癥氣血兩虛證療效顯著。

3.1.3 痰瘀動風證陳煒等[57]研究認為，異動癥病因為血瘀動風，以五虎追風散(蟬蛻、全蝎、天南星、天麻、僵蠶)化瘀散結、熄風解痙，可顯著減少輕、中度異動癥患者的發病時間。溫占秋等[58]根據古有“治風不治痰，事倍功半”之言，在基礎西藥上加用化痰息風方(石菖蒲、全蝎、膽南星、天麻等)，對由長期服用多巴制劑及抗膽堿藥物引發的癥狀波動療效顯著。

3.1.4 陽虛風動證陸艷等[28]研究發現，肉蓯蓉、益智仁能預防、延緩和保護帕金森病中樞神經退行性病變[59-60]，以溫腎養肝方(肉蓯蓉、白芍、益智仁、懷山藥、鉤藤)固攝腎陽，兼顧五臟氣血陰陽，入肝、脾、腎經，可有效改善異動癥患者臨床癥狀，但其作用機制仍需進一步明確。

3.2 針灸及康復治療異動癥針灸通過經絡辨證，可根據患者具體情況將腧穴靈活配伍成方，主次分明，發揮腧穴的協同配合作用。針灸及康復療法可有效改善異動癥患者的臨床癥狀，延緩疾病進展，同時減輕西藥治療產生的不良影響[61]。研究表明，針灸可以保護神經元，改善細胞凋亡，抵抗細胞自噬，通過減少基礎神經節內的神經化學失衡，減輕左旋多巴用量，改善患者的運動波動[62]。

沈力等[63]將38例帕金森病口服左旋多巴出現異動癥的患者隨機分為治療組和對照組，兩組均正?？诜笮喟?，治療組運用武連仲教授“五心穴”法[64]：主穴取上星透百會、四神聰、風池、水溝、涌泉等，氣血兩虛配合谷、曲池、血海、足三里、太沖、廉泉，肝腎不足配肝俞、腎俞、陽陵泉、三陰交、太沖、復溜，痰熱動風配外關、合谷、豐隆、陽陵泉、太沖，瘀血內阻配郄門、陰郄、豐隆、委中，腎陽虛衰配曲池、合谷、太沖、太溪、復溜、命門、腎俞，每日1次針灸；對照組給予多巴胺激動劑對癥治療。結果顯示，治療組愈顯率高達85%，對照組為60%。Frazzitta等[65]對10名長期使用左旋多巴出現異動癥癥狀的帕金森患者進行強化康復訓練4周，主要包括肌肉伸展運動、改善平衡、步態練習等，結束后隨訪6個月，結果表明，康復訓練能改善異動癥患者運動障礙，延緩帕金森病進展。

4 問題與展望

研究顯示，異動癥的發病率在帕金森病經左旋多巴治療5年后約為40%，治療10年以上，其發病率約60%[66]，嚴重影響患者生活質量，且治療成本高昂，故而其預治至關重要[67]。帕金森病為世界衛生組織確定的疑難疾病之一，異動癥的發生為患者生活帶來極大痛苦。而中醫藥治療異動癥臨床療效顯著，尤其在降低左旋多巴的不良反應方面。目前，研究仍存在一些問題：異動癥發病機制復雜，但現有研究多側重于突觸前機制、突觸后可塑性變化、γ-氨基丁酸(γ-amino-butylic acid，GABA)能神經元和谷氨酸能神經元[68-70]、非多巴胺能調節因子等方面，具體機制仍不甚清楚，需進一步加強研究，為左旋多巴誘發異動癥的研究提供新靶點；相關研究尚處于起步階段，缺乏深度，專方專藥較少，需進一步加強大樣本、多中心的臨床試驗研究；針灸作為一種安全、無不良反應的治療手段，對帕金森療效顯著[71]，但在穴位選取及手法操作方面缺乏量化和標準化；患者對于中醫藥治療異動癥的認識存在局限性，需加強宣傳，讓患者更多地了解中醫藥治療異動癥的新進展。因此，進一步制定中醫藥治療異動癥統一的療效評定標準，繼續開展大樣本、高質量的臨床試驗可作為今后的研究方向。