雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合英夫利昔單抗治療中重度潰瘍性結腸炎的療效研究

張富，吳光耀，林曉東，李松湖，彭家茵，黃玫婷，黃亮（東莞康華醫院消化內科，廣東 東莞 523000）

潰瘍性結腸炎（UC）為慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病灶主要位于直腸與結腸，病程多在4至6周以上，易持續或反復發作，臨床癥狀可見腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重，可有腸外（皮膚、黏膜、眼、關節、肝膽等）表現及全身相關癥狀，其中黏液膿血便尤為常見［1-2］。田音［3］研究表明：UC治愈難度較大，治療后復發率較高，具有較高的癌變率，與結腸癌的發生存在緊密的聯系。Singh S調查結果表明［4］：UC發病多與地區、經濟發展有關，常發生在青壯年期，而我國好發于20～49歲人群中?？扇苄缘哪そY合型TNF-α為具有生物學活性的促炎細胞因子，而英夫利昔單抗為人-鼠嵌合型單克隆抗TNF-α抗體，可在體內與其進行特異性結合，引起反信號效應，抑制其與TNF-α受體結合，并失去活性，從而減輕組織的炎癥損傷，并加快受損組織修復［5］。微生物制劑雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片可幫助調節腸道菌群平衡，恢復腸道微生態學穩態，抵抗消化酶消化作用；同時雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片粘附、定植于腸道黏膜，促進腸道黏膜組織生長，降低黏膜通透性，恢復其生理屏障作用［6-7］。本研究以中重度UC患者為對象，探討雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合英夫利昔單抗在中重度UC患者中的療效及安全性。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年2月至2021年1月我院收治的中重度UC患者96例，隨機數字表法分為對照組和觀察組各48例。對照組中男28例、女20例；年齡43～77（58.23±5.61）歲；病程1～7（3.35±0.68）年；病灶部位：全結腸型15例、左半結腸型18例，右半結腸型12例、直乙狀結腸型3例；嚴重程度：中度31例、重度17例。觀察組中男29例、女19例；年齡44～78（60.31±5.65）歲；病程1～8（3.67±0.72）年；病灶部位：全結腸型12例、左半結腸型19例、右半結腸型13例、直乙狀結腸型4例；嚴重程度：中度30例、重度18例。兩線患者性別、年齡、病程、病灶部位、嚴重程度等一般資料比較，無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準納入標準：（1）符合UC診斷標準［2］，并經腸鏡或組織病理學檢查確診；（2）病情均為中度或重度，對于類固醇類藥物存在抵抗、依賴；（3）均無雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片、英夫利昔單抗藥物過敏史或禁忌癥，患者均可耐受。排除標準：（1）放射性腸炎、克羅恩病或器質性疾病者；（2）伴有其他類型腸道疾病者；（3）患有血液系統、自身免疫系統疾病者；（4）特殊生理期女性；（5）不配合或無法跟蹤隨訪者。

1.3 方法兩組患者完成相關臨床檢查，并加強健康宣教。對于急性期患者盡可能減少腸內營養干預，緩解期給予患者合理飲食，避免飲食刺激、辛辣食物；逐漸停用5-氨基水楊酸類制劑與潑尼松藥物使用。

1.3.1 對照組采用英夫利昔單抗治療，注射用英夫利昔單抗（荷蘭Janssen Biologics B V，國藥準字SJ20171001），選取5 mg/kg劑量，于0、2、6、14周給藥。

1.3.2 觀察組在對照組基礎上聯合雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片治療，注射用英夫利昔單抗用法用量同對照組；雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（內蒙古雙奇藥業股份有限公司，國藥準字S19980004）口服，2 g/次，3次/天，連續服用14周（1個療程）。療程完畢后完成12個月門診隨訪。

1.4 臨床觀察指標（1）潰瘍性結腸炎活動度。兩組治療前、治療7周、14周后采用潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分標準進行分級評分，包括排便次數、便血、內鏡下所見及醫生臨床評估4個分項，每個分項按嚴重程度從無到重計分為0～3分，總分12分，其中臨床緩解（總分≤2分，且無單個分項評分＞1分），輕度活動（3～5分），中度活動（6～10分），重度活動（11～12分）［8］；（2）炎癥相關指標。兩組治療前、治療14周后測定患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）水平，采用酶聯免疫吸附試驗；測定患者C反應蛋白（CRP）水平，采用免疫比濁法；測定患者血沉（ESR），采用魏氏法［9-10］；（3）安全性及復發率。記錄兩組用藥期間不良反應（腹脹、皮疹過敏及納差）發生率；兩組治療后隨訪12個月，記錄患者隨訪4、8、12個月的復發情況。

1.5 統計學處理數據采用SPSS 24.0統計學軟件進行處理。計量資料采用（±s）表示，采用非參數檢；計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗。P＜0.05示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分比較治療前，兩組潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分比較，差異無統計意義（P＞0.05）；治療7周和14周后，兩組潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分得到明顯改善，且觀察組治療7周和14周后潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分比較（±s）

表1 兩組治療前后潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分比較（±s）

組別觀察組對照組t P n 48 48治療前10.17±1.33 10.08±1.15 0.355 0.724治療7周后6.79±1.21 8.25±1.02 6.392 0.00治療14周后2.54±0.61 4.44±0.83 12.780 0.00 F 8.582 12.184 P 0.00 0.00

2.2 兩組治療前后炎癥相關指標比較治療前，兩組各炎癥相關指標比較，差異無統計意義（P＞0.05）；兩組治療14周后TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平明顯降低，IL-10水平明顯升高，且觀察組TNF-α、IL-6、CRP、ESR低于對照組（P＜0.05）；IL-10水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥相關指標比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥相關指標比較（±s）

組別觀察組對照組t P n 48 48 TNF-α（pg/ml）治療前32.41±4.31 32.44±4.13 0.035 0.972治療14周后14.56±3.29 21.59±4.12 9.238 0.00 IL-6（pg/ml）治療前89.79±5.45 89.81±5.39 0.018 0.986治療14周后60.38±4.21 79.37±4.63 21.024 0.00 IL-10（pg/ml）治療前43.38±5.61 43.41±5.36 0.027 0.979治療14周后72.17±7.84 60.13±6.52 8.181 0.00

組別觀察組對照組t P n 48 48 CRP（mg/L）治療前50.21±5.61 50.61±5.33 0.358 0.721治療14周后22.17±4.29 35.09±5.12 13.401 0.00 ESR（mm/h）治療前47.30±4.92 47.64±4.99 0.336 0.738治療14周后8.16±2.14 16.68±2.69 17.172 0.00

2.3 兩組安全性及復發率比較兩組用藥期間不良反應（腹脹、皮疹過敏及納差）發生率比較，差異無統計意義（P＞0.05）；兩組隨訪4、8個月復發率比較，差異無統計意義（P＞0.05）；觀察組隨訪12個月復發率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組安全性及復發率比較[n(%)]

3 討論

UC屬于是臨床常見及多發病，其發病常受到多種因素的影響，對患者健康與生存質量有嚴重影響［11］。目前，臨床上對于UC治療以糖皮質激素、氨基水楊酸制劑和免疫抑制劑為主，雖然能改善相關癥狀，延緩病情發展，但是上述藥物對于中重度UC效果不佳，停藥后患者復發率較高，影響患者預后［12］。

近年來，微生態制劑聯合英夫利昔單抗在UC患者中得到應用，且效果較明顯［13］。故本研究對中重度UC患者應用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合英夫利昔單治療，結果顯示：兩組治療7周和14周后潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分得到明顯改善，且觀察組治療7周和14周后潰瘍性結腸炎活動性Mayo評分低于對照組（P＜0.05），從本研究結果看出，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合英夫利昔單抗能降低UC患者疾病活動度，利于患者恢復。相關研究顯示，英夫利昔單抗與具有生物學活性的可溶性與膜結合型的TNF-α具有高度親和力，能抑制其與TNF-α受體的結合與活化，引起其活性降低，阻斷由其導致基因轉錄及產生生物學活性的胞內信號啟動，最終促進受損的炎癥組織修復［14］。因此，將英夫利昔單抗用于中重度UC患者中，能緩解患者癥狀，亦可預防停藥后的復發，多數患者可從中獲益［15-16］。但是，英夫利昔單抗單一使用時期用藥的規范性及個體化治療之間存在辯證關系，常規劑量與療程給藥效果不佳者，可提高藥物劑量，縮短治療療程，但需進一步研究與探討。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片含有多種腸道益生菌，可調節腸道菌群紊亂，緩解腸道功能失調等癥狀，并改善患者消化和免疫功能，抑制炎癥反應，提升營養物質的吸收效果，促進修復損傷的腸道黏膜，加快腸黏膜屏障功能恢復［17-18］。本研究中，兩組治療14周后TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平明顯降低，IL-10水平明顯升高，且觀察組變化較對照組更明顯（P＜0.05），從本研究結果看出，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合英夫利昔單抗有助于清除體內氧自由基，抑制炎性反應，維持腸道內菌群穩態，于腸道黏膜粘附與定植，抵抗消化酶的消化作用，幫助患者恢復腸道菌群，保護受傷的腸黏膜，發揮輔助治療的目的。臨床上對中重度UC患者聯合雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片與英夫利昔單抗治療，兩者協同作用，并發揮自身優勢，安全性較高，可降低遠期復發率。本研究中，兩組用藥期間不良反應（腹脹、皮疹過敏及納差）發生率無統計差異（P＞0.05），而觀察組隨訪12個月復發率更低（P＜0.05），可見對中重度UC患者聯合雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片與英夫利昔單抗治療，安全性較高，能獲得良好的遠期預后。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合英夫利昔單抗治療，有助于降低中重度UC患者疾病活動度，減少炎性介質，藥物安全性較高，能降低遠期復發率，值得推廣應用。