關注結核病共患病已成為公共衛生的需要

盧水華

經過長期艱苦的努力，終結結核病(End TB)策略在結核病控制中已看到了令人鼓舞的成績。結核病發現方面，新的診斷工具與技術不斷創新更迭，包括新開發的藥物敏感性試驗、高通量測序技術(NGS)、重組結核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗、超敏結核分枝桿菌和利福平耐藥基因檢測(GeneXpert MTB/RIF Ultra),新型結核感染γ-干擾素釋放試驗(IGRA)、融合大數據智慧化管理的計算機輔助設計與人工智能影像(CAD/AI)等[1]，將結核病發現與診斷向前推進一大步。結核病治療方面，敏感結核病治療包含高劑量利福噴丁聯合莫西沙星的抗結核新方案，將敏感結核病化療療程縮短至4個月。耐藥結核病治療擁有了更多新藥，例如貝達喹啉、利奈唑胺、普托馬尼、德拉馬尼等，耐藥結核病治愈率明顯提高，貝達喹啉、利奈唑胺、普托馬尼等組成的Nix-TB方案及Zix-TB方案使耐多藥甚至廣泛耐藥結核病的治療時間縮短到6～9個月。結核病的預防性治療方面，預防性治療方案不斷優化，獲益更多、風險更小的方案，例如3H-P、1H-P不斷涌現，其中1H-P的方案使結核病預防方案縮短至1個月[2]。結核病疫苗方面，結核病疫苗的研發也逐步看到了曙光，H4/IC31、M72/AS01E、M.Vaccae等新型疫苗的臨床研究傳來了令人期待的初步結果[3-6]。這些成績與進步，讓人們看到遏制結核病流行的希望。

巨大的進步推進了End TB策略的歷史進程，然而，合并一種或多種基礎疾病的結核病患者日益增多而且處理難度大，這甚至成為攻克結核病疫情的一個壁壘，給結核病的控制帶來了極大的挑戰。迎接這個巨大的挑戰需要盡快形成合力：一方面需要醫生和醫院必須具備多學科診療能力，解決個體為特征的每一例患者的診療和危重癥救治；另一方面還需要公共衛生領域極大的重視，整合病情發現、轉診、全程智慧化管理和督導、危重癥預警、大數據分析、生物標志物發現與驗證、醫療防控結合體系化覆蓋等系統工作，解決結核病控制中的難點問題。

一、 結核病共患病的定義

共患病簡稱共病(comorbidity)，2008年WHO從流行病學與公共衛生的角度，將共患病定義為同時患有2種或多種慢性病。結核病共患病即為在結核病基礎上同時患有1種或多種慢性病，包括艾滋病(AIDS)、糖尿病、腫瘤、血液病、慢性阻塞性肺疾病(簡稱“慢阻肺”)、慢性肝病、慢性腎病、實體器官移植、造血干細胞移植、免疫缺陷或免疫功能受損、風濕性疾病或結締組織疾病、細菌和真菌感染、結節病、炎癥性腸病等，以及其他新發傳染性疾病合并結核病，如新型冠狀病毒肺炎合并結核病，甚至還有呼吸衰竭、多器官功能衰竭等危重癥合并結核病等需要緊急處理的情況。結核病共患病可能在結核病被發現診斷之前，也可能在結核病治療過程中出現并被診斷。

二、 結核病共患病已經成為阻礙End TB策略的公共衛生問題

結核病具有嚴重的危害性，自2000年以來，抗結核治療挽救了6000多萬人的生命，但每年依然有990萬(95%UI:890～1100萬)人罹患肺結核，有151.4萬人死于結核病相關疾病(WHO 2021年估計)[7]。結核病患者的死因以合并癥控制不佳多見，其中惡性腫瘤、肝硬化、腎功能不全等合并癥能顯著增加患者的病亡率[8]。在結核病患者死亡的病因構成比中，結核病相關的死亡例數占總死亡例數的17.2%，而非結核病相關的死亡例數卻占到總死亡例數的82.7%，合并癥的類型依次為腫瘤(39.3%)、其他細菌感染(12.8%)、腦血管疾病(8%)、肝衰竭(4.8%)、腎衰竭(4%)、心血管疾病(3.6%)、自身免疫病(2.4%)、慢阻肺所致的呼吸衰竭(2%)、HIV/AIDS(0.8%)[9]。結核病患者的全因死亡率與腫瘤、肝硬化、腎功能衰竭，血行播散性肺結核以及X線胸片提示肺炎密切相關[9]。

2015年聯合國可持續發展委員會(Commission on Sustainable Development， CSD)針對結核病及非傳染性慢性疾病(non-communicable chronic disease， NCD)均制定了可持續發展目標(sustainable development goals,SDGs)。目前有證據表明部分非傳染性慢性疾病與結核病密切相關，當前的非傳染性慢性疾病的流行可能會危害到對SDGs中這兩類疾病的控制目標。非傳染性慢性疾病合并結核病是可預見的即將到來的全球風暴[10]。這意味著結核病共患病將日益增多，且具有更廣泛、更嚴重的危害性和更高的致死率，不可避免的成為公共衛生問題。

三、結核病共患病涉及多系統、多臟器、多領域

1.結核病與艾滋?。河捎诎滩〉奶厥庑?，結核病與艾滋病共患病，是最早被關注的結核病共患病。2021年WHO在結核病報告中指出，2020年全球HIV陽性結核病患者例數為10/10萬(占全球結核病患者數量的8%)，全球HIV陽性結核病患者死亡例數達21.4萬，可見其危害極大[7]。

2.結核病與糖尿?。弘S著城市化進程加劇、生活水平提高及生活方式改變，糖尿病患者數量迅速增加。有數據表明，全球活動性結核病合并糖尿病患者數占單純結核病患者數量的15.3%，中國的結核病與糖尿病共患病患者占結核病患者數量的14.5%[11]。這將成為遏制結核病流行的負面因素。

3.結核病與腫瘤：有關結核病與腫瘤的關系，中國臺灣健康保險報銷、癌癥和死亡登記的腫瘤合并結核病患者的數據顯示，從2000年至2015年腫瘤合并結核病的患者占總的結核病患者比例逐漸增高，且不同部位腫瘤合并結核病的發病率從高至低依次為呼吸系統腫瘤、血液系統腫瘤、男性生殖系統腫瘤、頭頸部腫瘤、泌尿系統腫瘤、骨皮膚軟組織腫瘤、消化系統腫瘤等[12]。

4.結核病與慢阻肺：來自25項臨床試驗(共計22 898例受試者)的薈萃分析表明，慢阻肺患者使用吸入性糖皮質激素會增加結核病的發病風險，使用吸入性糖皮質激素的患者合并結核病的風險較使用非吸入性糖皮質激素的患者高2.29倍[13]。

5.結核病與慢性腎?。褐袊_灣的一項隊列研究評估慢性腎臟疾病中活動性結核病的發病風險，其中接受透析的終末期腎衰竭(end stage renal disease, ESRD)4131例，對照組(非ESRD患者，包括糖尿病、高血壓、矽肺、慢阻肺、結締組織病、惡性腫瘤) 16 524例(年齡和性別配對)發現ESRD患者結核病患者的發病風險是非ESRD患者的2.4倍，且通常發生在開始透析的前2年內[14]。

6.結核病與實體器官移植：隨著實體器官移植技術的進步與廣泛開展，顯示出結核病與實體器官移植關聯越來越緊密。西班牙的一項關于實體器官移植與結核病的發病風險研究，發現肺移植的結核病發病風險最高，且95%的患者都發生在移植后的第一年內，結核病相關性的病死率達到9%[15]。

7.結核病與造血干細胞移植：韓國的一項單中心回顧性研究，旨在明確異體造血干細胞移植患者結核病的發病風險，最終發現845例造血干細胞移植患者中有21例(2.49%)確診結核病，診斷結核病的中位時間是386 d，與普通人群相比，造血干細胞移植患者結核病的標化發病比(標化發病比=實際觀察發病例數/預期發病例數)為9.10。廣泛的慢性移植物抗宿主病與結核病發病密切相關[16]。

8.腸結核與炎癥性腸?。貉装Y性腸病(inflammation bowel disease，IBD)常常與腸結核鑒別困難，且易共存。一項關于使用英夫利西單抗或阿達木單抗治療炎癥性腸病出現結核病的風險主要與當地所處的結核病負擔有關的薈萃分析，該薈萃分析納入128項研究(130 114例IBD患者)，其中373例患者患有結核病(總患病率：0.08%)。如果按照當地結核病負擔分組，結核病低負擔地區的總患病率為0.02%，結核病中等負擔地區的總患病率為0.21%，結核病高負擔地區的總患病率達1.59%，在373例合并結核病的患者中，使用腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑前有73%的患者沒有結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)證據，并且這一比例與結核病的地區負擔無關。我們也可以得出這樣的結論，無論是克羅恩病還是潰瘍性結腸炎，英夫利西單抗還是阿達木單抗，研究設計的方法如何，受試者的性別如何，啟動抗TNF的年齡是什么時候以及隨訪時間都不影響抗TNF在IBD中結核病的高發病風險[17]。

9.結核病與結締組織?。河袛祿@示，全球大部分地區類風濕關節炎(RA)患者接受抗TNF治療的結核病累計發病率約為962/10萬。除非洲外各洲累計發病率：南美洲為1175/10萬，北美洲為434/10萬，歐洲為628/10萬，亞洲為1347/10萬。亞洲居首[18]。

10.結核病合并曲霉菌?。憾吆喜⒏腥静⒉簧僖?，肺結核患者中合并曲霉菌感染的發生率約占15.4%，大多數研究顯示合并曲霉菌患者的年齡基本都在40歲以上，且年齡增加與曲霉菌感染密切相關[19]。

11.結核病與肝?。航Y核病合并基礎肝病是抗結核治療的長期挑戰。全球結核病患者中合并乙型肝炎者占7.1%，不同地區這一比例不同。非洲地區最高達到11.4%；其次是西太平洋地區，達10.8%，最低流行地區為美洲，只有2.2%[20]。同時全球結核病患者中也有7%合并了丙型肝炎[21]。

12.結核病共患病的占比特點：一些研究，從一定程度上呈現出結核病共患病的占比特點。例如，一項大樣本回顧性研究顯示，蘇州地區2011—2017年間9528例肺結核患者合并癥主要為肺外結核及糖尿病[22]。另外，北京胸科醫院對肺結核合并癥患者的回顧性研究顯示，結核病患者的合并癥包括：營養不良(19.49%)、2型糖尿病(19.18%)、貧血(19.18%)、白細胞減少癥(3.53%)、病毒性肝炎(3.46%)、肺癌(1.65%)、慢阻肺(1.61%)、矽肺(0.81%)[23]。隨著今后對結核病共患病的廣泛了解與深入研究，結核病共患病的特點會越來越清晰，為臨床工作提供幫助。

四、結核病共患病對結核病流行呈持續負面影響[24]

1.結核病共患病預后更差。WHO《2019世界衛生統計報告》[25]中指出，2019年全球中低收入和低收入國家主要死亡原因，結核病仍排名前10[26]。一項來自46例結核病死亡患者尸檢的回顧性研究提示結核病死亡患者存在合并癥并不少見，不同共患病患者歸結于結核病引起死亡的比例各不相同。其中36例死亡患者除結核病外同時還有一項或更多的共患病，其中包括丙型肝炎、腫瘤、艾滋病、心血管疾病、慢阻肺、糖尿病等。約20%的患者中，病情快速進展或播散性結核病被確定為直接死亡原因，肝炎組死亡患者中有20%死因為結核病，腫瘤組中有14%死因為結核病，而艾滋病組中死因為結核病的超過45%[27]。

2.共患病增加了結核分枝桿菌感染、結核病發病及重癥化的風險。共患病往往導致免疫功能受損、代謝失衡和應激因素，這些因素有利于結核分枝桿菌新感染者出現結核病癥狀，并可能另外觸發結核分枝桿菌潛伏感染的激活，導致結核病發病，或使原有結核病加重出現重癥化風險。

3.共患病的復雜因素導致結核病診斷更為困難。例如類似的影像學表現及癥狀，病情復雜導致獲取痰及灌洗液或穿刺物等標本的風險及挑戰增加。由于共患病復雜的免疫過程，免疫學檢測的假陰性率提升，也給診斷帶來困擾。

4.結核病共患病增加了結核病治療難度。在結核病共患病中往往存在多重用藥，基礎疾病需要長期甚至終身服藥，藥物間相互影響風險及結核病藥物不良反應增加，同時可能存在用藥矛盾的情況，導致病情難以控制。例如，至2020年底利福平與目前上市517種藥物有相互作用，其中相互作用較強的213種，相互作用中度的245種，相互作用較弱的59種。其中涉及到降糖藥物[磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮、部分二肽基肽酶抑制劑(DPP-IV)(如利格列汀/沙格列汀)、部分鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑(如卡格列凈)、基礎胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)注射液]，抗高血壓藥物(氨氯地平、依那普利、氯沙坦)，抗心律失常藥物(普羅帕酮、胺碘酮)，抗凝藥物(華法林、利伐沙班)，抗癲癇藥物(丙戊酸鈉、苯巴比妥)，抗真菌藥物(伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑)，抗腫瘤藥物(伊立替康、吉非替尼、阿法替尼、克唑替尼、伊馬替尼)，抗宿主排異藥物(環孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯)，抗HIV藥物(依非韋侖、蛋白酶抑制劑、拉替拉韋、多替拉韋)，抗乙型肝炎病毒藥物(富馬酸丙酚替諾福韋)，抗丙型肝炎病毒藥物(含索非布韋的復合制劑)等[28]。

5.結核病共患病增加了復治結核病患者MDR/RR-TB的發病風險。在一項入組10 975例肺結核患者的研究中有共患病患者1519例(占13.84%)，其中復治肺結核中共患病患者數量占復治肺結核患者的12.5%。在復治的肺結核患者中共患病與耐藥密切相關[29]。

6.結核病共患病常與較差的結核病治療效果有關。例如，糖尿病血糖控制和慢性肺病的嚴重程度對結核病療效產生不利影響。隨著醫學進步及社會經濟、健康意識的進步，移植狀態、免疫缺陷、營養不良、透析、需外科干預等共患病越來越多的被發現、被治療，診斷的困難程度、治療過程中的矛盾等問題也使控制結核病流行面臨更大挑戰。

五、結核病共患病已受到關注

綜合醫院主動篩查結核病是結核病發現關口前移的重要舉措。何燕超和揭志軍[30]對綜合醫院肺結核的早期篩查的進展和策略進行了總結和建議，對全面推進此項工作具有重要指導價值。 周伊南和朱惠莉[31]指出慢阻肺與肺結核互為獨立的危險因素，存在復雜的相互影響，為臨床更深入認識結核病與慢阻肺提供幫助。

隨著基因診斷技術的成熟，免疫缺陷變得不再陌生。針對免疫缺陷造血干細胞移植是有效的治療手段，但無論是免疫缺陷還是造血干細胞移植，都存在較高的罹患結核病風險。如何把握篩查時機，是否需要藥物干預，錢曉文和翟曉文[32]提供了有益的建議。

呼吸衰竭是重癥結核病嚴重并發癥之一。張曉林和李鋒[33]在如何評估病情并采用個體化的支持治療以減少肺損傷、改善預后等方面進行了論述。

結核病與結締組織病共患病治療中的矛盾問題，例如，激素與免疫抑制劑與抗結核藥物對共患病的影響常常給臨床工作造成困擾。酈源等[34]對相關的研究進展進行了總結分析，提出了很好的建議。劉玉坤和郭智[35]對慢性髓系白血病與結核病之間的相互影響與治療的總結闡述，幫助深入認知，為進行此類共患病診治提供了思路。

六、關注結核病共患病已經成為公共衛生的需要

除了需要在患者個體層面上進行多學科診療，深入研究臨床每一個節點上的難點問題及重點問題，以期每一例患者都有機會獲得最佳療效，進而在結核病共患病管理、臨床與基礎研究、共識與指南等方面做出積極有效的努力。還要在公共衛生層面加大對結核病共患病的認識，加強研究和加大投入，有效完成在結核病共患病的病情發現、基層醫院及上下級醫院之間的雙向轉診、病情復雜患者的全程智慧化管理和結核病共患病的全程督導、危重癥預警、大數據分析、生物標志物發現與驗證、醫防結合體系化覆蓋等系統工作，逐步加大研究和管理力度，全方位解決結核病控制中的難點問題。

1. 結核病共患病需要從個體出發，借助多學科診療達到找到獲益最多的診療方案。(1)結核病共患病對結核?？漆t生提出更高要求，能夠從個體層面出發，對各類型結核病共患病進行早期識別、借助結核病的多學科力量，協同診療，使患者獲得最佳的療效，同時促進廣大結核?？漆t生與其他學科醫生溝通交流與相互學習。(2)在醫療機構層面，逐步加強多學科聯合診療能力或長效會診機制，建立起高效、暢通的結核病共患病雙向轉診診療通路及分級診療管理機制。(3)突顯的公共衛生問題，需要加強醫療防控結合，探索結核病共患病患者全程智慧化管理的路徑。利用大數據分析逐步建立共患病預警風險識別，在原有結核病患者全程管理模式的基礎上，優化管理實現醫防互通化、分類化、智能化的智慧管理模式。

2.深入結核病共患病的臨床、基礎研究與轉化，為發現、診斷、治療結核病共患病提供有利的武器。(1)在診療過程中發現需要解決的難點問題和重點問題，針對性的進行臨床研究，建立隊列，對發病特征、流行病學特點、復發率、治愈率、病亡率以及現存預防方案和標準治療方案或個體化治療方案的優化等等進行研究，探索經濟、便捷的快速診斷結核分枝桿菌感染及藥物敏感性試驗的方法，制定更短、更安全、更有效的結核分枝桿菌感染預防及結核病治療方案，這些都是需要努力的方向。(2)將基礎研究、臨床診療、慢病防治與前沿轉化相結合，及時發現結核病重癥化及死亡風險因素，預警結核分枝桿菌感染及優化結核病的治療方案，研發在密切接觸前后以及跨年齡段均有效的結核病疫苗，探索可預測患者預后的生物標志物，并加以臨床驗證，開發出適合基層使用的試劑盒，擴大結核病共患病研究與診療的范圍、深度與廣度。這都是需要努力的方向。

3.根據循證醫學數據制定符合我國國情的共患病臨床實踐管理指南。目前已出臺部分結核病共患病的指南與共識，應積極完成補充及更新已有指南，針對空白領域填補未有指南。

縱觀醫學發展史，回望結核病醫學的歷程，可以看到困難和挑戰從來無法阻礙醫學的進步，反觀之，其總是推動人類進步的槳板。結核病共患病，已經成為嚴重的公共衛生問題。局限于結核病本身的時代已經結束，結核病診療已經進入多學科診療時代?！肮病辈粌H是不同疾病的共存，需要更深入的醫防融合，需要全社會共同關注與努力，醫療、防控和科研工作者共同重視與投入，積極應對結核病共患病，助力最終實現2035年終止結核病流行這一目標。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突