125I粒子植入聯合氬氦刀冷凍消融及康艾注射液治療非小細胞肺癌的效果

何世陽，葛茂功，葉豐進，付亞杰，張陽

(河南醫學高等?？茖W校附屬醫院 腫瘤科，河南 鄭州 450000)

肺癌為臨床常見惡性腫瘤之一。據國家癌癥中心最新發布的數據顯示，近年來惡性腫瘤新發病例中肺癌為男性最常見癌癥，約占男性癌癥總數的1/4，女性中乳腺癌為最常見類型，肺癌位居第二位；在死亡率方面，無論男性還是女性，肺癌是癌癥死亡的最常見原因[1]。肺癌中85%為非小細胞肺癌，該病起病隱匿，發現時多為中晚期，臨床采用手術、放化療、生物治療、分子靶向治療等可取得一定療效，但對于負荷較大腫瘤總體效果不佳。針對該類腫瘤，部分醫生傾向于采用局部微創聯合中醫中藥等綜合治療方法以提高有效率和疾病控制率。125I粒子植入、氬氦刀冷凍消融等微創治療在惡性腫瘤臨床治療中有較好效果[2]?？蛋⑸湟鹤鳛榕R床常用抗腫瘤中藥，經臨床驗證具有一定抗腫瘤療效，毒副作用小，為中晚期腫瘤患者所接受。如何充分利用125I粒子植入、氬氦刀冷凍消融等微創治療手段及中藥各自優勢，探索出一種局部有效率高又兼顧全身的綜合治療方法，為本研究的目的。本研究回顧分析接受125I粒子植入聯合氬氦刀冷凍消融及康艾注射液治療的患者，依據本研究制訂的相關標準對有關資料進行分析、評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選病例為河南醫學高等?？茖W校附屬醫院2014―2019年收治的接受125I粒子植入聯合氬氦刀冷凍消融及康艾注射液治療的中晚期非小細胞肺癌患者，截至2022年2月，共納入62例符合條件的患者。其中男38例，年齡45～68(57.6±2.3)歲；女24例，年齡51～65(59.3±1.2)歲；腺癌34例，鱗癌20例，混合型8例，周圍型肺癌37例，中心型肺癌20例；腫瘤直徑≥3 cm且<5 cm 28例，直徑≥5 cm且<8 cm 29例，直徑≥8 cm 5例。納入標準：(1)經病理證實為非小細胞肺癌；(2)臨床分期為ⅢA～Ⅳ期，相關檢查提示無法手術切除或前期相關治療如手術、放化療、靶向、免疫等治療失??；(3)Karnofsky評分≥80分，評估生存時間大于3個月；(4)臨床和實驗室檢查無手術禁忌證，能耐受相關治療；(5)患者及家屬簽署知情同意書并符合我院相關手術倫理要求。排除標準：(1)未按照治療計劃完成手術及相關治療；(2)相關資料不完善，不能有效隨訪、評價。

1.2 引導設備及相關手術材料本手術所用125I粒子為中國同福股份有限公司生產的同位素125I粒子源，0.8 mm×4.5 mm，半衰期59.6 d，組織穿透力1.7 cm，粒子活度為0.5 mci(1 mci=37×106Bq)，外包裹層以鈦合金封裝。消毒并將粒子裝入粒子彈夾中備用。手術所用引導CT為美國GE公司生產16排螺旋CT，氬氦刀冷凍消融系統采用美國cryocare公司生產直徑為1.7、2.4 mm氬氦刀，同時配備相應氬氣、氦氣。

1.3 治療方法術前結合胸部增強CT制定詳細125I粒子植入方案及氬氦刀進針方案，規劃碘粒子植入層面及總數目，預留氬氦刀進針層面、布針數目、冰球可及面積。要求進針時避開氣管、食管、大血管、膈肌、神經、骨骼、心臟等組織器官?；颊呷∑脚P位(實際體位依腫瘤位置確定)，置放定位光柵，CT 6 mm掃描，層面較少或6 mm掃描難以觀察者可行薄層3 mm掃描，必要時三維成像觀察，依據腫瘤形狀確定進針部位、角度，并測量腫瘤近端及遠端距離，確定本層面植入125I粒子數目和氬氦刀穿刺位置。根據CT相關層面并利用光柵在人體表面標記。完畢后消毒、鋪巾，按先行設計進針路徑，將粒子針刺入腫瘤組織，盡可能將其置于氬氦刀無法作用之部位或靠近神經、大血管等位置。拔出針芯，操作粒子槍將彈夾中125I粒子植入腫瘤內部。本層面植入完畢后再行下一層面，術中可根據粒子針刺入位置及粒子放射距離適當調整粒子植入數目。手術期間多次行CT掃描不斷調整粒子針位置達到最佳。同時觀察有無出血及氣胸產生，如有以上情況發生，及時處理。上述步驟完成后將氬氦刀沿預設路徑刺入腫瘤內部，盡可能貫穿實體瘤中心位置，多次行CT掃描觀察并調整氬氦刀位置達到最佳。布針完畢后先行氬氦刀冷凍(-150～-140 ℃)15～20 min，其間于5、10、15 min時觀察冰球冷凍范圍，要求冰球范圍盡可能抵達腫瘤邊緣，后將溫度升至20～30 ℃消融，持續3 min左右，再次重復上述過程。完畢后拔針并應用明膠海綿條栓塞針道。冷凍結束后再次行CT掃描確認冰球面積及粒子位置，再次檢查有無出血、氣胸等并發癥。術中行心電監護、吸氧等觀察患者生命體征。術后嚴密觀察生命體征6 h并進行抗感染、止血、止痛等對癥治療。術前3～5 d開始靜脈滴注康艾注射液(長白山制藥股份有限公司生產，國藥準字Z20026868)，康艾注射液50 mL加入50 g·L-1葡萄糖或9 g·L-1氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每日1次，每療程15 d，如連用第2療程，間隔2～3 d。術后患者視具體情況間斷按療程應用。

1.4 療效評價術后即刻及24 h內觀察患者疼痛、出血、氣胸產生情況。分別于術后1、3、6個月行CT掃描了解腫瘤病灶情況。依據WTO關于實體瘤療效判定標準[3]：完全緩解(complete remission，CR)為靶病灶完全消失，無新病灶出現，維持4周及以上；部分緩解(partial remission，PR)為靶病灶直徑比基線水平減少≥30%，維持4周及以上；疾病穩定(stable disease，SD)為靶病灶直徑比基線水平減少未達到部分緩解，或增加未達到進展；疾病進展(progressive disease，PD)為靶病灶直徑比基線水平增加≥20%?？陀^有效率(objective response rate，ORR)為CR與PR例數之和占總例數的比，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR、PR、SD例數之和占總例數的比。

2 結果

2.1 臨床療效62例患者中1例因術中恐懼終止手術，1例因術后并發癥3 d內死亡，可評價病例共60例。見表1。

表1 術后1、3、6個月瘤體變化

2.2 術后臨床癥狀緩解情況術后2、4周患者主要臨床癥狀均有不同程度緩解。見表2。

表2 術后患者主要臨床癥狀緩解情況[n(%)]

2.3 不良反應本組60例患者治療過程中，出現氣胸18例，均為輕中度，經積極吸氧、心電監護及對癥支持治療后緩解，均未行胸腔閉式引流術。其中出血10例，術中、術后積極應用止血藥物緩解；1例胸腔出血較多，約200～300 mL，行胸腔穿刺引流后完全吸收，所有患者術后均未因氣胸、出血導致死亡。氬氦刀冷凍過程中出現寒戰等不適2例，行觀察并對癥處理后完成手術。術后出現發熱9例，行抗感染、退熱等對癥處理后明顯緩解。術后隨訪發現60例患者中有2例患者出現125I粒子游離于肺部其他部位、心臟旁、大血管旁。長期隨訪未見明顯異常反應。

3 討論

隨著腫瘤治療手段的不斷進步，靶向藥物、免疫藥物等應用于臨床，非小細胞肺癌的治療取得較大進展，然而局部腫塊的存在仍為復發轉移的根源[4]。對于肺部獨立存在且較大實性腫塊，手術創傷較大，放化療作用有限，易出現術后復發、轉移等[5]。如何有效減輕腫瘤負荷，配合全身治療盡可能控制腫瘤成為關鍵?，F有治療手段包括射頻消融、125I粒子植入、氬氦刀冷凍消融、微波消融、局部瘤體藥物注射及化學消融等在臨床治療中有一定效果[6]，其中125I粒子植入、氬氦刀冷凍消融等微創治療聯合中藥為可選方案之一，對全身治療效果不佳而局部負荷較大腫瘤可發揮較好優勢。

125I粒子治療惡性腫瘤的歷史悠久，其粒子釋放γ射線有效穿透距離約1.7 cm，半衰期為59.6 d，可于腫瘤組織內持續釋放，通過電離作用破壞腫瘤細胞DNA單鏈或雙鏈，同時延緩已增殖腫瘤細胞的周期進程，從而抑制腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長[7]。當前單用125I粒子植入治療非小細胞肺癌有效率達到81%，臨床效果較好[8]。

氬氦刀冷凍消融技術利用焦耳-湯姆遜原理，即氣體節流效應，能夠使溫度在-150～35 ℃之間交替，直接通過理化作用使發育不成熟腫瘤血管局部形成微血栓，損傷血管內皮，使腫瘤細胞發生水腫、崩解、細胞器破壞，釋放特異性抗原，刺激機體產生特異性抗體，通過免疫機制發揮抗腫瘤作用[9]。臨床操作中氬氦刀所形成冰球大小可通過控制功率加以調節，對于腫瘤直徑較大或不規則腫瘤可通過多刀組合適形以提高作用半徑，其獨有的特點可避免疼痛、出血等產生，術后可迅速緩解胸痛、咯血、咳嗽、胸悶等癥狀。125I粒子植入和氬氦刀冷凍消融均具有創傷小、適形、可重復操作、局部功效高、對正常組織影響小等特點。因部分肺部腫瘤多位于大血管、心臟、主支氣管附近，臨床操作中單純依賴氬氦刀冷凍消融難以有效覆蓋腫瘤，難免遺留殘存病灶，過大覆蓋腫瘤易出現出血、氣胸或刺激血管引起全身不良反應，且大血管流空效應使氬氦刀冷凍消融功效減弱，同時應用125I粒子可有效彌補該缺陷，不僅可通過適形達到腫瘤危險邊緣，同時可通過局部釋放γ射線持久作用于腫瘤，達到類似于外科手術切除的效果，盡可能減瘤、控瘤，同時保證患者安全[10-11]。

康艾注射液為臨床常用抗腫瘤中藥制劑，主要由黃芪、人參、苦參素等藥物組成。中醫理論認為黃芪、人參甘溫益氣、扶正固本，現代腫瘤臨床研究其所含黃芪多糖、人參皂苷等有效成分可有效提高機體免疫、抑制腫瘤細胞增殖等作用；苦參素由中藥苦豆子提取，具有清熱利濕、散結止痛之效，其在體內活性代謝物苦參堿可直接抑制多種腫瘤增殖、逆轉多藥耐藥性，誘導腫瘤細胞凋亡等。研究認為該復方制劑可作用于腫瘤多個靶點，抑制腫瘤多條信號通路，臨床聯合應用該復方制劑可綜合免疫增強與抑制腫瘤雙重作用，有效控制腫瘤生長[12]。

本研究主要著眼于肺部單發、多發實性腫瘤的治療，旨在探索一種針對局部腫瘤高效、安全的綜合治療方法。本研究中60例患者均按照預先計劃順利完成手術，術后評估客觀有效率及疾病控制率，術后1、3、6個月有效率分別為71.7%、78.3.0%、73.3%，疾病控制率分別為96.7%、91.7%、89.8%，均高于現行研究中單用氬氦刀有效率(66%)和疾病控制率(90%)[13]，同時高于單用125I粒子有效率(76%)和疾病控制率(81%)[14]，與現行125I粒子聯合氬氦刀治療腫瘤有效率(73%)基本持平[15]，符合臨床預期。針對肺癌患者常伴隨的咳嗽、咯血、胸悶、胸痛、呼吸困難等臨床癥狀，綜合療法術后均有明顯緩解。研究結果顯示所有臨床癥狀中咳血、胸痛緩解最明顯，術后2周迅速緩解，4周后達到完全緩解?？人?、胸悶術后2周緩解較慢，但4周后較2周后明顯緩解，其呼吸困難受多種因素影響緩解最慢。同時，本研究結果提示，在肺部腫瘤的治療過程中，部分患者出現氣胸、出血、疼痛等不良反應，臨床可規范操作、密切觀察并及時處理，從而保證患者安全。

綜上所述，125I粒子植入聯合氬氦刀冷凍消融及康艾注射液治療肺部惡性腫瘤，3種治療手段相互配合，發揮各自優勢，可達到減瘤、控瘤目的，臨床應用比較安全、有效，具有可行性。