腸道菌群與慢性阻塞性肺疾病的相關性

吳劼，李宏云

(鄭州大學第五附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種進行性且基本上不可逆的呼吸系統疾病。這種疾病是由氣道和肺實質的慢性炎癥反應引起的[1]。吸煙是COPD發展的一個獨立危險因素，然而，其他因素如慢性哮喘、低體重兒、兒童呼吸道感染、肺結核、選擇性粉塵暴露等也與COPD的發展密切相關。據估計影響全球4%～5%的人口，每年造成290萬人死亡[2]。COPD的發病機制目前尚不清楚，臨床普遍認為其與炎癥、氧化應激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡和免疫力下降等有關。這些發病機制導致氣道重塑、支氣管黏膜上皮黏液化生和氣道阻塞。然而，隨著測序技術的進步，越來越多的研究表明腸道菌群與COPD之間存在密切關系。本文就腸道菌群與COPD的關系進行綜述。

1 腸道菌群失調與COPD的關系

1.1 腸道菌群簡介腸道中有數萬億種微生物，是人體微生物定植最密集的部位，每個微生物群都根據pH梯度和氧濃度分布在腸道的不同部位[3]。普通成年人的腸道微生物群包括厚壁菌門(如乳桿菌、梭狀芽孢桿菌和芽孢桿菌)、擬桿菌門(如擬桿菌)，以及較低濃度的放線菌門(如雙歧桿菌)和變形菌門(如大腸桿菌)細菌。這些腸道菌群與人類宿主存在著互惠關系。腸道為微生物群提供一個營養豐富的居所，宿主受益于微生物群的活動而消化能力增強[4]。腸道菌群還廣泛參與人體免疫反應、解毒、新陳代謝、能量產生和化合物的合成等。這種微生物群-宿主的相互作用受到人體嚴格監管，且直接參與免疫系統的形成、免疫反應的啟動及感染的控制[5-6]。腸道微生物群通過調節胃腸道系統和遠端器官的免疫反應，協助維持身體穩態。

1.2 COPD患者腸道菌群變化COPD的發生伴隨著腸道菌群平衡的打破。Bowerman等[7]發現COPD患者與健康對照組的糞便微生物組和代謝組存在一定差異，COPD患者腸道中鏈球菌(如副血鏈球菌、B鏈球菌和唾液鏈球菌)水平較正常人高，其可能是COPD組和健康組關鍵的鑒別因素。另外，鏈球菌sp000187445、前庭鏈球菌和毛螺菌科的多種細菌與肺功能減退緊密相關。鄧素敏等[8]在臨床研究中發現，COPD患者乳桿菌、雙歧桿菌水平較低，屎腸球菌及糞腸球菌水平較高，且乳桿菌、雙歧桿菌水平與肺功能呈正相關性，屎腸球菌及糞腸球菌水平與肺功能呈負相關。在動物實驗中，長期接觸環境顆粒物的大鼠表現出COPD特有的肺部炎癥和病理變化，且微生物豐度降低，微生物群組分改變，短鏈脂肪酸水平降低，血清脂多糖水平升高[9]。通過進一步探究腸道菌群在COPD不同發展時期的變化情況，研究者們發現COPD的進展常常也伴隨著腸道菌群的改變。病毒性和細菌性呼吸道感染通常是COPD急性加重的誘因，這些感染也常常導致腸道微生物群失調[10]。體質量減輕通常提示COPD病情已進展至晚期，可間接反映腸道微生物群與COPD之間的關聯。腸道菌群代謝物氧化三甲胺水平的升高與COPD患者的病死率呈正相關[11]。慢性氣道炎癥是COPD發病的主要機制之一，其通常歸因于吸入香煙煙霧引起的持續性急性炎癥，吸煙同樣會改變腸道菌群的組成。吸煙可導致變形菌門和擬桿菌門細菌水平升高，梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬和普雷沃菌屬細菌水平升高，放線菌門、厚壁菌門、雙歧桿菌屬、乳球菌屬細菌水平降低。吸煙也會降低腸道菌群的多樣性，戒煙后，腸道菌群組成可發生實質性改變，主要是厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門細菌水平降低[12-13]。這些關于COPD患者和正常健康者之間腸道菌群對比分析的研究，提示COPD的發生伴隨著腸道菌群多樣性及成分數量的改變，這些改變可能與COPD的發生發展密切相關，并成為診斷和治療COPD的新方向。

1.3 腸道菌群的改變影響COPD的發生發展腸道功能紊亂的常見原因是幽門螺桿菌感染。一項包括5 941例新診斷為幽門螺桿菌的成人回顧性隊列研究發現，與非幽門螺桿菌患者相比，校正年齡、性別和合并癥后的幽門螺桿菌隊列COPD的患病率更高[14]。有研究使用免疫分析來確定4 765例輕度至中度COPD患者的血清樣本中的幽門螺桿菌IgG抗體滴度，發現幽門螺桿菌感染與COPD患者的肺功能下降以及后來的全身炎癥和心血管死亡風險增加有關[15]。這也進一步表明該細菌對肺部生長有負面影響。除此之外，炎癥性腸病患者腸道上皮屏障的完整性被破壞，微生物生態失調，患者死于COPD的風險也升高[16]。還有研究將COPD小鼠糞便移植入健康小鼠后，受體小鼠表現出更強的肺部炎癥反應[17]。小鼠同時接受糞便移植并暴露于生物質燃料煙霧時，肺功能迅速下降，出現嚴重的肺氣腫、氣道重塑，黏液分泌過多[17]。這些證據表明，腸道菌群紊亂時COPD的發病率更高，且腸道菌群紊亂與COPD的惡化有關。

2 腸道菌群失調與COPD發生的可能機制

2.1 腸肺軸在胚胎發育過程中肺、氣管和大腸有著共同的起源，肺泡、腺體和黏膜上皮都從腸內皮發育而來。在這種情況下，現代醫學提出了肺腸軸的概念。該理論利用免疫系統和在肺部和腸道中定居的微生物群作為連接樞紐，形成連接肺和腸道的雙向軸[18]。換句話說，腸道菌群影響肺病的發展，反過來，肺病，特別是由各種細菌引起的傳染病，也可以通過免疫調節影響消化道。其可能的機制包括產生宿主可獲得的代謝物、黏膜屏障的穿透細菌和/或毒素，調節造血或循環激素和細胞因子，直接刺激遷移的免疫細胞等。

2.2 黏膜屏障破壞為了進一步了解COPD患者的腸道情況，Kirschner等[19]對21例臨床穩定的中度至重度COPD患者和健康對照組人員進行糖滲透性測試，對小腸黏膜完整性和主動載體介導的葡萄糖運輸進行量化，發現腸道功能障礙存在于COPD中，隨著疾病的發展而惡化，并間接影響生活質量。在COPD大鼠模型中，同樣觀察到腸黏膜屏障的結構和功能失調變化。這可能是腸道菌群失衡的直接原因。同樣，上述提及的香煙煙霧作為COPD的重要因素之一，增加了小鼠的結腸缺氧和氧化應激。黏膜相關氧化應激敏感細菌通常有益，并促進免疫耐受性，而抗氧細菌促進炎癥[20]。因此，結腸組織中氧化應激和缺氧的平衡可能會通過調節腸黏膜表面的微生物群導致COPD的胃腸道紊亂。這也是COPD患者常常出現胃腸道癥狀的可能原因。肺與腸道相互作用關系見圖1。

2.3 免疫因素腸道菌群在調節機體適應性免疫穩態中起到重要作用。T細胞介導的適應性免疫也與氣道炎癥密切相關。在過去10余年中，臨床和實驗研究的證據表明Th17細胞在促進和維持COPD的炎癥過程方面的重要性，Th17細胞的特點是釋放白細胞介素-17A(interleukin-17A，IL-17A)、IL-17F和IL-22，這與COPD進展和肺泡破壞的加劇有關。方騫等[21]對90例急性支氣管炎兒童的腸道菌群和細胞因子等進行測定后發現腸道菌群失調可能是造成Th17/Treg細胞失調的罪魁禍首，并與疾病的發生發展密切相關。另外，腸道菌群通過支持黏膜免疫，在降低肺部炎癥的風險方面有很重要的作用[22]。例如金芽孢桿菌菌群通過分泌脂多糖減少腸道炎癥，增強結腸細胞線粒體和核糖體活性，系統恢復血清中異常宿主氨基酸代謝以及抑制肺部炎癥，是COPD的重要改善機制[23]。

圖1 肺與腸道相互作用關系示意圖

2.4 短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)SCFA是腸道細菌發酵產生的代謝物，將宿主營養與腸道菌穩態維持聯系起來。SCFA有助于維持肺部免疫代謝，除了抗炎作用外，丁酸鹽和丙酸鹽的保護作用可能包括通過增加ZO-1致密接觸蛋白的表達來恢復和維護受損氣道上皮的屏障功能。鑒于呼吸道上皮屏障功能障礙的發展以及吸煙和COPD中緊密的細胞接觸受損，這似乎很重要。另外，肺氣腫是COPD的一個重要臨床表型，SCFA在穩定肺泡細胞及內皮屏障等方面重要作用[24]。在COPD患者糞便中的SCFA水平低于其他組的糞便；香煙霧暴露降低了大鼠盲腸中抗炎性SCFA水平，并誘導了腸道輕度結腸炎樣變化。因此，低水平的SCFA可能參與COPD的發生，腸道微生物群產生SCFA可能是預防肺氣腫的可能機制之一。

2.5 核苷酸結合寡聚結構域樣受體家族吡啶結構域蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥體NLRP3炎癥體是先天免疫的關鍵調節劑。NLRP3炎癥體促進炎癥細胞的招募，并調節胃腸道和肺部的免疫反應。腸道菌群會影響NLRP3炎癥體的功能；此外，炎癥體也可能通過細菌和模式識別受體之間的相互作用激活，在不同嚴重程度的COPD中改變炎癥體反應[25]。NLRP3炎癥體的激活介導caspase-1的激活和促炎癥細胞因子的分泌，如IL-1b/IL-18，事實證明，這個過程與COPD氣道炎癥的發展有聯系；在外周血單核細胞和支氣管組織中，與吸煙者相比，COPD中NLRP3、Caspase-1、IL-18和IL-1bmRNA水平升高；然而，在穩定階段的COPD患者中，這些mRNA水平有所下降[26]。這些均表明NLRP3炎癥體與COPD有著密切關聯。

3 通過改善腸道菌群治療COPD

目前治療COPD的藥物主要有抗生素、支氣管擴張劑等，其雖能改善患者癥狀和病情，卻無法根除。COPD的治療現仍處于被動控制和緩解的階段。腸道菌群在疾病中的角色逐漸走入人們的視線。改變腸道菌群或將成為預防和治療COPD的新策略。多項研究表明調節腸道菌群在COPD的治療中具有肯定的效果。

3.1 膳食纖維膳食纖維已被證明可以決定腸道菌群的組成，其對免疫反應和代謝功能的調節具有多系統效應。膳食纖維匱乏的腸道微生物群使用宿主分泌的黏液糖蛋白作為營養來源會降解結腸黏液屏障并增強病原體敏感性。一項針對35 339名瑞典女性的前瞻性隊列研究發現，長期(10 a)的高纖維攝入量將COPD的患病風險降低了30%；在一項有關吸煙男性膳食纖維攝入量的問卷調查中也得到了類似的結果[27-28]。增加膳食纖維攝入量還與改善一般人群的肺功能和降低發生COPD的風險相關。增加高可溶性纖維的蔬菜攝入量，可以改善COPD癥狀，如呼吸困難，以及降低患COPD的風險[29-30]。這些研究都解釋了 “謹慎”飲食對肺功能和COPD的影響。最近的一項基于這些發現的研究表明，高纖維飲食通過增強從祖細胞中產生的Ly6c(-)巡邏單核細胞來預防流感，這導致肺中選擇性巨噬細胞增加，抑制中性粒細胞招募，同時增強流感特異性CD8+T細胞反應，類似的機制可能與高纖維飲食在COPD中產生的保護有關，其中中性粒細胞在COPD的發生發展中扮演了重要的角色[31]。COPD患者接種流感疫苗的反應較差，飲食調節可能是改善這類易感人群疫苗接種結果的一種機制[32]?？傊?，對腸道微生物群的調節作用較高纖維飲食可能對COPD患者有益，然而還需要進一步地研究來確定這種策略的有效性。

3.2 維生素D眾所周知，維生素D在骨骼健康和鈣穩態之中具有重要的生理作用，越來越多的證據表明，它在預防和/或治療各種疾病方面發揮著有益的作用。已知維生素D對免疫功能的影響與呼吸健康的關系，它能抑制肺部炎癥反應，同時增強對呼吸道病原體的先天防御機制[33]。維生素D和微生物組成之間也存在顯著關聯。在一項對健康個體的橫斷面研究中，維生素D的攝入量與普氏菌屬的豐度呈負相關，并與擬桿菌門呈正相關，維生素D攝入量較高的健康人糞便富含普氏菌屬，而嗜血桿菌變形菌門和韋榮球菌屬均有下降[34]。人體維生素D缺乏的特點是維生素D補充減少、缺乏陽光照射和維生素D吸收不良，所有這些都導致COPD癥狀的發展。維生素D缺乏癥在COPD患者非常普遍，并與維生素D結合基因的變異相關，通過提高維生素D攝入量有利于提高COPD患者肺功能[35]，改善COPD患者的生活質量。通過維生素D治療還可以降低嚴重缺乏維生素的COPD患者的惡化率[36]。在動物實驗中也用同樣發現給小鼠喂食維生素D的研究表明，維生素D減少了呼吸道病原菌的豐富程度，如假單胞菌，并增加了小鼠肺部β-防御素-2的分泌[37]，改善了小鼠肺部炎癥。目前，長效β2受體激動劑、吸入皮質類固醇、茶堿等是最常用的治療COPD患者的藥物。這些藥物的主要功能機制是消除炎癥，擴張支氣管以降低氣道阻力。維生素D的攝入有利于預防氣道和全身性炎癥疾病，并提高這些藥物的血液水平，提高療效[2,38-39]。因此，對缺乏維生素D的COPD患者給予維生素D治療可能是減少疾病惡化、改善疾病預后的有用和有效的方法。

3.3 益生菌乳桿菌等細菌與人體胃腸道健康密切相關，這些細菌的發酵產物可以抑制腸道病原體產生的毒素，并促進宿主細胞的健康。實驗發現，發酵漿果可以調節雙歧桿菌、乳桿菌和阿克曼菌的數量，調控促炎細胞因子來緩解腸道炎癥癥狀；發酵大豆產品通過減少自由基產生、抑制核因子kappa B信號傳導、抑制環氧合酶-2和誘導一氧化氮合酶同樣表現出抗炎活性[40-41]。Wastyk等[42]的人類隨機前瞻性研究中也同樣發現發酵食品可以增加微生物群多樣性，減少炎癥標志物。直接補充有益菌也能起到類似的作用。例如，在COPD小鼠胃內補充鼠李糖乳桿菌和短雙歧桿菌可以緩解氣道炎癥和肺泡損傷，抑制暴露于香煙煙霧中的人類巨噬細胞中一些重要的促炎癥介質的表達和釋放[43]。這些發現表明，益生菌補充劑可以在對抗腸道炎癥方面發揮作用，可以預防或減輕COPD等肺部疾病的惡化。

3.4 糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)與腸道菌群FMT是一種直接改變受體腸道微生物群的方法，以使其成分正?；@得治療效果。FMT的應用范圍不僅在胃腸道疾病中，而且在胃腸外疾病中迅速而廣泛地擴展。在硫酸右旋糖酐酯鈉誘導的潰瘍性結腸炎小鼠模型中，FMT干預通過增加厚壁菌門的相對豐度和減少細菌和蛋白質桿菌的豐度，將腸道微生物群恢復到對照組的模式，降低了疾病活動指數的水平，并增加了實驗動物的體質量、結腸重量和結腸長度。它還緩解了組織病理學變化，降低了結腸的關鍵細胞因子表達和氧化狀態[44]。在帕金森小鼠模型中，FMT治療顯著恢復小鼠的胃腸功能障礙和運動缺陷，緩解了腸道炎癥和屏障破壞，從而降低了全身炎癥水平，減輕了血腦屏障損傷并抑制神經炎癥，并減少多巴胺能神經元的損傷[45]。通過與腸易激綜合征患者相比，將健康捐贈者的糞便微生物群移植到腸易激綜合征體內后，發現在接受FMT的組中，腸道細菌概況也發生了顯著變化，患者的癥狀有所緩解，疲勞感和生活質量都有了顯著改善[46]。在治療香煙煙霧COPD小鼠的研究中，通過進行微生物移植FMT，發現肺氣腫的嚴重程度得到明顯改善[47]。然而，當前有關FMT對疾病的治療作用大部分還并不透徹，對有關FMT對COPD療效的研究更少，但是通過上述研究猜測FMT可能也將成為COPD治療的新策略。

4 小結

現有證據表明，腸道和肺之間，以及腸道微生物群和宿主免疫之間存在著重要而復雜的串擾。微生物生態失調在COPD的發生發展中起著重要作用，影響腸道和呼吸道上皮屏障，促進破壞性免疫反應。目前為止，對腸道菌群與COPD的相關機制仍處于起步階段，循環性腸道菌群產物及其代謝產物在生態失調過程中發生改變，可能是腸-肺軸的一個重要組成部分。闡明腸道微生物群驅動炎癥和促進黏膜上皮屏障的改變的機制可能為COPD的發病機制提供新的見解和幫助。提高膳食纖維與維生素D的攝入、補充有益菌或許是一種有效的方法。未來研究改變和改善腸道微生物群，通過飲食實現腸道和肺免疫的平衡，對于人們提高對腸道微生物群在肺中作用的理解，并為呼吸道疾病提供有效和新的治療策略是必要的。