雙相障礙生物節律機制研究進展

劉文，汪作為，黃樂萍

一項全球精神健康調查顯示雙相障礙影響全球約2.4%人口[1]，因其好發于成年早期，影響在經濟中占主導地位的人群，因而對社會造成了巨大的壓力。雙相障礙的病因還不明確，目前也未能發現明確可用于其診斷的生物標記物。有證據提示生物節律紊亂與雙相障礙的病因及發病機制相關，探究睡眠和生物節律以及血液或大腦中相關生物標記物的變化可以推動雙相障礙新治療靶點的研發。在普遍使用的《國際疾病分類》第10版(ICD-10)和美國《精神障礙診斷和統計手冊》第5版(DSM-5)中，睡眠-覺醒周期的變化也是雙相障礙的診斷條目之一。為進一步闡述雙相障礙與生物節律的相互關系，本文將介紹生物節律的概念以及其調節機制，并在此基礎上對目前生物節律的評估工具、生物節律調節在雙相障礙治療中的應用與進展進行綜述。

1 生物節律及其調節

1.1 生物節律的概念

生物節律是一種生物過程，它顯示24 h中生物內在的、可塑的周期過程。生物節律由位于下丘腦前部視交叉上核(SCN)的生物節律起搏器生成，它可以調節生理節律，例如體溫、激素分泌、睡眠-覺醒周期以及情緒等的變化。生物節律系統由3部分組成：晝夜節律震蕩器，其節律周期大約為24小時；光及其他刺激的輸入通道，可使生物節律起搏器與環境的晝夜周期相同步；輸出節律，它受生物節律起搏器調節。生物節律是機體固有的，根據每日節律時間的調整，生物節律與環境的白晝/黑夜以及社交/活動周期相同步。

1.2 生物節律的調節機制

視交叉上核起著“生理節律起搏器”的作用，它由一系列復雜的轉錄-翻譯反饋環型網絡組成，引導生物鐘基因的節律性表達，從而調控睡眠-覺醒周期、進食行為、核心體溫、激素的分泌以及代謝等節律性的生理功能。視交叉上核通過調節褪黑素分泌來影響晝-夜循環，最有效的褪黑素標記物是昏暗光線下褪黑素初始分泌期(DLMO)。此外，5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和多巴胺等神經遞質通過調節視交叉上核活動及褪黑素分泌，增加生物節律規律性。

2 雙相障礙中生物節律的異常

2.1 雙相障礙睡眠覺醒周期異常

睡眠節律紊亂是雙相障礙常見的癥狀，不論其處于雙相障礙急性期還是緩解期，甚至在疾病發作前就可觀察到。有69%～99%的躁狂患者和最高可達100%的抑郁患者有過睡眠減少，而抑郁患者中還有23%～78%表現為睡眠過多[2]。雙相障礙患者的睡眠紊亂可有多種形式，如入睡時間與睡眠總時間延長、覺醒次數增多以及睡眠質量及效率差[3]。雙相抑郁的患者睡眠紊亂以早醒和快速眼動睡眠密度增加為主。而躁狂患者則表現為delta睡眠減少以及總睡眠時間減少，在床上清醒時間增加以及快速眼動睡眠間隔縮短。最近有一項研究通過比較雙相障礙患者與健康人群的語言智商、注意力以及執行功能來評估認知情況，發現雙相障礙伴睡眠紊亂者認知功能明顯受損，而雙相障礙不伴睡眠紊亂者與對照組則無明顯差別[4]。還有團隊針對雙相障礙緩解期患者的睡眠時長與功能受損情況進行了研究，發現存在失眠的雙相障礙患者比無失眠癥狀的雙相障礙患者抑郁癥狀更嚴重[4-5]。而對于那些總睡眠時長(TST)過長(>9h)的雙相障礙患者來說，TST與語言學習能力以及工作記憶水平呈反比，通過治療降低總覺醒時間(TWT)與TST后，工作記憶與語言學習能力有所提升[4]。睡眠類型指個體一天中傾向于活動的時間，通?？煞譃椤鞍滋煨汀焙汀耙归g型”。法國Boudebesse教授研究指出，雙相障礙患者的“夜間型”明顯高于健康人群或者復發性抑郁障礙患者，尤其是雙相I型?！耙归g型”患者以年輕人多見，抑郁癥狀更重，且更易共病其他情況，如焦慮、物質濫用以及吸煙等[5]。關于雙相障礙快速循環的研究很少，但基于這些研究發現雙相障礙快速循環患者比非快速循環患者更傾向于“夜間型”，并且晝夜節律更紊亂更明顯。該研究同樣指出，“夜間型”患者睡眠質量更差，并且社會功能也更差[6]。核心體溫最低點是最常用的生物節律標記物，它與與睡眠-覺醒周期緊密相關。睡眠規律者的最低核心體溫發生在睡眠后期，大約凌晨3～4點。然而睡眠紊亂者的核心體溫可能提前或者延遲。有報道稱雙相躁狂患者體溫相提前或延遲的比例與雙相緩解期患者以及健康人群相比無差別，但變化的幅度更大。抑郁患者則表現為體溫相提前以及體溫降低，并且抑郁癥狀會隨著體溫的正?；兴徑鈁7]。

2.2 雙相障礙激素分泌異常

2.2.1 雙相障礙皮質醇異常 皮質醇是目前研究的最多的生物節律標記物。早已證實雙相障礙患者垂體-下丘腦-腎上腺軸(HPA)功能異常，目前發現這種異常狀態甚至可持續至發作緩解期。健康人群皮質醇分泌清晨達高峰，每24 h為一個周期。而雙相障礙患者不論處于何種狀態(躁狂、抑郁或緩解期)24 h的皮質醇分泌均顯著高于對照人群。2018年Tournikioti通過測量雙相障礙患者HPA軸并評估其神經認知情況發現，雙相I型患者視覺空間聯想的學習、記憶、計劃、注意轉移以及抑制控制的表現遠不及健康人群，且發現皮質醇水平與患者認知水平呈負相關。

2.2.2 雙相障礙褪黑素異常 褪黑素是目前廣泛使用的生物節律內源性標記物，可通過血漿以及唾液測得，也可以檢測其在尿液中的主要代謝物6-羥基硫酸褪黑素(aMT6s)來評估。多項關于夜間褪黑素分泌的研究報道，雙相障礙患者夜間褪黑素分泌比對照人群低，甚至雙相障礙高風險的個體也存在褪黑素對光照反應過度敏感的現象。另一項研究發現，雙相障礙躁狂患者與健康對照以及抑郁患者相比，其褪黑素水平在15:00至19:00期間顯著增高，幾乎達到夜間最高值的50%，而清晨7:00與之相比又明顯降低[8]。正常睡眠類型人群暗光下褪黑素分泌(DLMO)后進入褪黑素分泌的高峰，而雙相障礙患者的DLMO相則有所延遲。

2.2.3 雙相障礙其他激素異常 抑郁期間可見泌乳素(PRL)分泌相提前以及分泌量降低，而PRL分泌增加則見于躁狂或者輕躁狂前數周以及雙相混合和快速循環狀態[7]。雙相障礙有癥狀患者還可有甲狀腺素、生長激素以及尿液中其他代謝物分泌的異常。此外，睪酮可以通過與細胞內受體結合，調控配體門控離子通道以及與神經遞質受體結合來影響神經功能[9]。最近中國的一篇關于首次未治療雙相障礙以及抑郁患者的神經內分泌研究發現，雙相障礙患者的睪酮分泌降低，并且與抑郁患者相比，雙相障礙患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能更低而下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)功能更高[10]。

2.3 雙相障礙生物節律基因異常 基因研究表明雙相障礙與一些生物鐘的核心基因相關。通過基因組學研究雙相障礙及健康人群的成纖維細胞節律性基因的表達程度，發現雙相障礙患者來源的成纖維細胞表達的BMAL1、REV-ERBα、DBP、DEC2均低于健康對照人群[11]。CLOCK基因具有單核苷酸多態性(SNP)，它影響雙相障礙患者的失眠、夜間活動、癥狀復發率以及神經心理表現。而PER3、REV-ERBa以及GSK3b基因與雙相障礙的早年發病相關[12]。這與觀察到的早年發病患者生物節律紊亂更明顯相一致。其他與雙相快速循環或者疾病易反復相關的生物節律基因還有CRY2、CLOCK、ARNTL2、 TIMELESS以及CSNK1ε。兩項關于雙相障礙患者睡眠類型以及生物節律基因相關性的研究證實，CLOCK基因3111T/C的變異與夜晚睡眠類型相關，并且PER3中非同義編碼的SNP以及CSNK1ε中兩個固有的SNP均與夜晚睡眠類型相關。這些發現提示生物節律基因的變化可能是雙相障礙患者對于節律變化高度敏感的原因，而這些都可能與疾病的發生以及復發相關。

3 雙相障礙、生物節律與免疫的關系

3.1 雙相障礙免疫異常 越來越多的證據表明雙相障礙與免疫異常相關。細胞因子可通過體積擴散或血腦屏障上活動的細胞因子轉運體進入大腦。少突膠質細胞參與神經發生、軸突重塑、突觸形成、突觸剪輯、突觸重塑及細胞死亡的發生，炎癥激活可以通過產生細胞因子及神經毒性因子或者減少分泌神經生長因子而干擾上述過程[13]。近來的研究已證實雙相障礙與IL-6、sIL-6R、TNF-α、IL-8、TNF-γs、TNF-R1以及CD4+T細胞增加相關，且腦影像學提示炎癥水平與腦白質完整性呈負相關[14-15]。Bai等通過比較雙相障礙與單相抑郁患者腦影像發現，雙相障礙患者在小腦小葉VIII，右殼核，左殼核，右前額葉回，舌回，左中央前回，右梭狀回，左距狀皮質，右楔前葉、左前顳回，海馬，左額上回等12個腦區灰質減少多于UD組，且上述12個腦區灰質體積的差分別與sIL-6R及sTNF-R1水平負相關[14]。因而這些炎性因子可能是雙相障礙的潛在標記物。

3.2 生物節律紊亂與免疫異常 生物鐘基因與炎癥相互作用。實驗發現，炎性結腸疾病患者及小鼠的生物鐘基因表達下降，且與患者的紅細胞沉降率(ESR)以及C反應蛋白呈負相關[16]。研究進一步發現，存在生物節律紊亂的小鼠更易受到炎性的損傷[16]。Griffin等[17]通過小鼠實驗發現，生物鐘基因REV-ERBα缺乏可導致海馬小膠質細胞激活、促炎轉錄表達增加以及星形膠質細胞增生。外周給小鼠注射脂多糖后則發現，REV-ERBα基因缺乏可促進小鼠海馬區神經炎性反應，而當激活該基因后則可抑制海馬區神經炎癥的發生。此外，Monje 現將小鼠持續置于黑暗的環境(4周)后，小鼠抑郁樣表現以及血清IL-6和海馬IL-1受體增加，然而敲除了IL-6(NF-KB的靶基因)的小鼠在持續置于黑暗中則未出現抑郁樣行為。

4 雙相障礙與生物節律以及腸道菌群的關系

4.1 雙相障礙與腸道菌群的關系 腸道微生物在人類健康中具有重要作用，發現證實腸道微生物群可以影響神經發育、認知與行為，而行為的變化也可改變腸道菌群的組成，進而導致抑郁樣行為[18]。腸道菌群可通過微生物抗原、細胞因子以及前列腺素等多種能穿過血腦屏障的介質激活HPA軸，或通過影響與HPA軸活動相關的回腸皮質酮產物，進而影響雙相障礙等精神疾病的發生及癥狀[19]。2019年胡少華等通過比較喹硫平單藥治療前后的雙相障礙患者與健康人的腸道菌群發現，健康人較雙相障礙患者腸道菌群的多樣性及科屬均存在差異，且雙相抑郁患者的嚴重度與菌屬豐度密切相關，而喹硫平單藥治療未能影響雙相患者腸道菌群多樣性。未治療的雙相障礙患者與健康人相比，副擬桿菌、擬桿菌、魏斯氏菌和鹽單胞菌的豐度更高，而喹硫平治療后的患者變形桿菌豐度更高。此外，還有研究指出特定的菌群種屬與雙相障礙嚴重度密切相關。糞桿菌屬與較好的軀體健康、較輕的抑郁以及較高的睡眠質量相關[20]，而對于抗抑郁治療無效的抑郁患者則可見糞桿菌屬豐度降低[21]。

4.2 生物節律與腸道菌群的關系 腸道菌群與生物節律可相互影響。腸道菌群可通過其代謝物如丁酸鹽，多酚衍生物，維生素和胺調節宿主的生物節律，而睡眠、飲食模式也可對腸道菌群產生影響[22]。第3組固有淋巴細胞(ILC3)是炎癥、感染以及菌群代謝及合成的主要調節因子，它受光以及大腦中晝夜節律環路的調節[23]。腸道ILC3表達生物鐘基因以及ILC3相關轉錄因子，敲除ILC3的晝夜調節因子Arntl會破壞腸道ILC3的穩態，導致上皮反應受損、菌群紊亂、脂代謝紊亂并增加腸道感染的易感性[23]。腸道菌群定植可影響海馬5-羥色胺的濃度，進而影響入睡并調節下丘腦通路及皮質醇的穩態[24]。生物節律的紊亂同樣會影響腸道菌群的紊亂。深夜進食會導致外周組織生物鐘失調，同時改變腸道菌群的多樣性及組成，并改變菌落合成及分解氨基酸的功能[25]。慢性睡眠片段化可導致食物攝入增加以及腸道菌群可逆的變化，進而導致全身及內臟脂肪炎癥[26]。此外，Anderson還發現較差的睡眠還與疣微菌門、黏膠球形菌門減少以及認知靈活性下降相關。

5 生物節律的評估工具

(1)睡眠問卷：匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)是廣泛使用的自評量表，其評定結果與多導睡眠儀以及體動儀測得的客觀數據相一致。研究發現PSQI和清晨綜合量表(Composite Scale of Morningness,CSM)的分值與睡眠以及生物節律變化高度相關[27]。清晨型/夜晚型問卷(Morningness-Eveningness Questionnaire)、慕尼黑睡眠類型問卷(Munich Chronotype Questionnaire,MCTQ)以及用于倒班者的慕尼黑睡眠類型問卷(Munich Chronotype Questionnaire for Shift-Workers,MCTQShift)是最常見的用于評估睡眠類型的量表，基于健康對照的研究證實其分值與褪黑素水平以及核心溫度所反映的趨勢一致，但在患者群體中的效果則尚不清楚。生物節律除了睡眠及睡眠類型，還包括進食、社交(工作、學習、人際關系)、運動情況等等?；谏缃画h境鐘的假說，異常的社交節律可影響生物節律從而導致心境障礙的發生。目前有越來越多的證據證明這些社交活動作為生物節律的影響因素之一，與睡眠障礙息息相關。

(2)神經精神生物節律訪談評估表：神經精神生物節律訪談評估表(BRAIN)是由巴西阿雷格里港醫院的雙相障礙團隊開發的用于評估生物節律紊亂的量表，尤其是針對雙相障礙人群。它分為四個模塊，共計18項，總共72分，另有額外3項用于了解睡眠主導節律，不納入積分，分數越高說明生物節律紊亂越明顯。該量表包含了睡眠、社交、活動以及進食模式等方面。信效度研究證實了其可行性、內部的一致性以及與PSQI的同效性[28]。Giglio LM通過研究雙相障礙人群生物節律紊亂的功能影響發現，BRIAN的分值能單獨用于預測雙相障礙緩解期患者的功能情況，并且比單獨的睡眠評估更有效。

(3)體動記錄儀與多導聯睡眠儀：體動記錄儀(Actigraphy)可記錄并整合肢體的運動情況，通常佩戴數天至數周，從而了解評估對象的覺醒及睡眠的時間及睡眠質量，它能提供比自評量表更客觀全面的信息。體動記錄儀可評估入睡時間、覺醒時間、睡眠潛伏期(SL)、總體睡眠時間(TST)、入睡后覺醒時間(WASO)、睡眠效率(SE)等，但體動記錄儀不適用于周期性肢體運動患者。多導聯睡眠儀(Polysomnography,PSG)結合了腦電圖、眼動圖、心電圖、肌電圖、血氧含量、呼吸及氣流情況，是診斷各類睡眠相關呼吸障礙的金標準，同樣也可用于評估各類睡眠障礙[29]。

6 生物節律調節在雙相障礙治療中的應用

6.1 心理治療

6.1.1 人際社會節律治療 睡眠-覺醒及生物節律紊亂受到社交節律的影響，并且這也可能是情感障礙癥狀以及抑郁和焦慮癥狀發作的一條重要通路。這使得社交節律成為了解雙相障礙病理生理的重要部分。人際社會節律治療(Interpersonal and Social Rhythm Therapy,IPSRT)可以促進患者日常生活的規律性，改善社交關系，學會應對悲傷以及解決沖突的技巧，從而使患者在社交環境中充分發揮自己的角色。目前已證實IPSRT可顯著緩解雙相障礙患者的癥狀，改善其功能，增加對情感穩定劑的治療效果以及改善情感發病指數(AMI)[30]。有研究發現，IPSRT通過增加社交節律和減少潛在生活誘發事件，可有效緩解抑郁或輕躁狂癥狀。

6.1.2 針對失眠的認知行為治療 針對失眠的認知行為治療(Cognitive-behavioral Therapy for Insomnia,CBT-I)通過教會患者識別和糾正錯誤的想法以及行為達到治療效果。它聚焦于壓力和生活方式的管理，讓患者學會監測自己的睡眠-覺醒周期以及活動水平，從而決定最佳而且規律的入睡時間。有研究發現，與單純接受心理教育的患者相比，接受CBT-I的雙相障礙患者失眠緩解率明顯增加，輕躁狂以及躁狂的復燃率有所下降，并且在隨訪的6個月中，患者的情緒發作的天數也有所減少[31]。并且CBT-I目前已被專家推薦為雙相障礙患者以及失眠的維持治療。

6.2 時間療法 時間療法通過控制作用于生物節律的環境刺激從而達到治療效果，包括暗療、光療、睡眠剝奪療法以及睡眠相位提前療法。

6.2.1 暗療 目前已證實黑暗對于躁狂患者可以起到穩定情緒的作用。視網膜神經節細胞(ipRGCs)含有稱之為視黑素的光敏色素，可將光信號傳遞到視交叉上核。由于ipRGCs可以抑制褪黑素的作用，因此干擾ipRGCs的光線攝入也許對于穩定生物節律有重要意義。ipRGCs對藍光(波長為400～500nm的光)最敏感，因此通過佩戴眼鏡阻擋藍光達到暗療的目的[32]。最近北歐有一項佩戴藍光眼鏡作為抗躁狂輔助治療的研究發現，佩戴藍光眼鏡組的躁狂患者與對照組相比，睡眠效率在第5晚開始明顯提升，并且睡眠中斷減少，服用安眠藥的頻率也明顯下降[33]。不僅如此，暗療聯合常規治療還可以在發作早期(前2周)比單獨常規治療更快地緩解患者的躁狂癥狀，甚至這樣的差別在治療后第3天便有所顯現。

6.2.2 光療 光療指在一天中適當的時間，將眼睛暴露于適當強度的光線并持續適當時間的治療。研究發現，正午予以7 000 lux強度的白光持續45～60 min對于雙相抑郁患者最有效，與安慰劑組相比能夠顯著緩解癥狀并且提高緩解率。最近一項納入了6個隨機對照研究的META分析表明無法證實光療與對照組相比對雙相抑郁患者在抑郁的緩解率、抑郁癥狀減分率及轉躁方面具有明顯的差異，但敏感分析則顯示光療在抗抑郁方面具有顯著效果[34]。

6.2.3 睡眠剝奪治療 睡眠剝奪治療(sleep deprivation,SD)包括完全睡眠剝奪與部分睡眠剝奪。SD對每種抑郁癥狀均有快速的緩解作用，包括自殺觀念以及自殺計劃，其效果與注氯胺酮效果類似，這有可能是由于快速抑制谷氨酸能NMDA神經遞質所致，尤其是針對內源性抑郁以及雙相抑郁，并且1周3次的完全睡眠剝奪導致雙相抑郁患者的轉相率為4.85%，與安慰劑相當而低于抗抑郁藥的15%-25%[35]。此外，最近關于SD用于雙相抑郁急性期增效治療的META分析和系統綜述也證實，在藥物治療的基礎上聯合完全睡眠剝奪(TSD)對于雙相抑郁患者的急性期反應起到增效作用，反過來藥物對于TSD同樣可以起到增效作用[36]。6.2.4 睡眠相位提前療法 睡眠相位提前療法(Sleep Phase Advance Therapy,SPA)認為抑郁是由于睡眠-覺醒節律、生物鐘以及生物節律互不重合所致。SPA能夠增加抗抑郁藥物的治療效果，同時可增加并維持SD的治療效果。一項比較雙相I型緩解期患者的睡眠類型以及睡眠模式的研究發現，服用碳酸鋰的患者睡眠效率更高并且睡眠時間更長，尤其是女性[37]。

6.3 運動療法 運動作為雙相障礙的輔助治療可以改善患者的預后、社會功能及生活質量。一項隨訪了18個月的前瞻性研究發現，運動的雙相患者焦慮、失眠比例更低，而久坐的患者總體功能如自主性、職業功能、認知功能、財務管理能力以及人際關系均更差，其18個月內總體發作及住院次數也更多。Davy Vancampfort等發現每周能運動150 min的精神疾病患者其生活治療也更高，包括身體、心理、社會及環境等方面。

6.4 藥物治療

6.4.1 碳酸鋰 碳酸鋰是經典的情緒穩定劑，作為雙相障礙發作期與維持期的一線用藥，它可能可改善雙相障礙患者紊亂的生物節律。研究發現碳酸鋰可以延遲睡眠-覺醒相的節律并且促進規律的日?；顒?，這可能與其影響生物節律相關基因，如NR1D1、PER2、ARNTL以及促進褪黑素的分泌相關[28]。鋰鹽還可以通過調節GSK3β基因或者以直接或間接抑制信號復合體的方式來調節生物節律。此外，鋰鹽的治療可以快速降解Rev二醇受體蛋白酶并激活BMAL1基因，這也可能是鋰鹽能調節異常生物節律的原因[35]。

6.4.2 褪黑素受體激動劑 褪黑素受體激動劑如阿戈美拉汀和雷美替胺均可通過結合視交叉上核的M1及M2受體起到穩定生物節律的作用。有小樣本的基于雙相抑郁患者的研究發現，碳酸鋰或者丙戊酸鹽聯合阿戈美拉汀25 mg/d，治療1周后大約80%的患者癥狀有所改善。另一項類似的研究顯示，碳酸鋰或者丙戊酸鹽聯合阿戈美拉汀25 mg/d治療6周后64%的患者對治療應答，當治療持續到36周時治療應答的患者可增加至86%，但有一些患者因轉躁、轉輕躁或者失眠而退出研究[38]。關于雷美替胺的研究顯示，雙相障礙緩解期伴有睡眠障礙的患者在原有精神類藥物上聯合8mg/d的雷美替胺，患者的復發率更低，緩解間期更長，并且未發現與藥物相關的不良反應[39]。2019年Taro Kishi在系統綜述中提出，雷美替胺可以用來預防雙相抑郁患者的復發，但納入研究數量較少。

6.4.3 其他藥物 丙戊酸鹽以及喹硫平也可以作為雙相障礙的心境穩定劑，并能通過改變生物鐘相關基因從而調節生物節律。丙戊酸可以改變時相(延長或者提前)，并增加Per2基因節律的振幅。動物實驗發現喹硫平可以改變生物鐘基因額表達，增加Per1、Per2以及Bmall mRNA的表達[40]。

7 結語

雙相障礙是一種易反復、高致殘的疾病。目前其病因還不明確，但研究發現其發病與生物節律紊亂有關。生物節律通過基因、激素、神經遞質、炎癥以及腸道菌群等多方面影響雙相障礙患者疾病的發生以及睡眠、社交以及社會功能。生物節律可以通過檢測褪黑素、核心體溫以及量表來評估，從而利用多種心理、藥物及時間療法改善生物節律，從而達到治療的效果。今后研究需要深入探究雙相障礙發病機制相關的生物節律機制，有望通過生物節律客觀指標檢測來監測雙相障礙病情變化及復發，并開展生物節律調節相關的治療。