圍絕經期抑郁障礙的臨床表現與治療進展

鄒璐璐，孫靜，甘火琴

圍絕經期[1]是女性生命中一個特殊時期，多為45～55歲之間，約5%會提前到40～45歲。這個時期包括女性末次月經周期(FMP)后一段時期，世界衛生組織定義為從月經不調開始，一直持續到婦女進入更年期，由于卵巢卵泡功能喪失，月經永久停止，至少閉經1年[2]。卵巢功能逐漸衰退，激素水平變化，許多女性會出現感覺、情緒和認知、睡眠等多方面的改變。同時多種生活壓力和社會心理挑戰與這一階段的情緒障礙共同發生和重疊，增加新發抑郁障礙或有抑郁障礙病史的患者復發的風險。

1 發生率

抑郁障礙是一種高致殘性疾病，影響到全世界3億多人，婦女比男性受影響比例更高。中年女性抑郁癥狀的患病率因國家而異，中國北京為24%，土耳其為25%，臺灣為31%～38.7%，西班牙為40%，美國費城為50%，墨西哥為52%[3]。有研究[4]表明，圍絕經期婦女抑郁障礙發生率升高,約為45%～68%，而絕經前婦女則為28%～31%。

2 圍絕經期抑郁障礙發病特點

抑郁障礙本身會出現情緒低落、興趣減退、快感缺失的核心癥狀，同時多數患者可能伴有軀體不適、認知或行為障礙；加重抑郁程度和持續時間。圍絕經期抑郁障礙患者常見不適為血管運動癥狀、睡眠和泌尿系統癥狀及性欲減退等改變；這些癥狀常與抑郁癥狀伴隨發生。

3 圍絕經期特殊癥狀與抑郁障礙的關系

3.1 血管運動癥狀 血管運動癥狀是最常見的更年期癥狀之一，典型癥狀為潮熱、皮膚出汗、煩躁、心慌、焦慮不安。約50.3%～82.1%圍絕經期女性有血管運動癥狀，頻率、持續時間和強度各有不同[5]。夜間潮熱、出汗會導致睡眠障礙，而睡眠障礙是抑郁障礙的主要表現，相互影響。Narari等[6]研究發現血管運動癥狀與抑郁癥狀正相關。波士頓一項橫斷面調查顯示，嚴重血管運動癥狀會使抑郁癥狀加重。近期Joffe等[7]的Meta分析結果表明：圍絕經期抑郁癥狀嚴重程度與同時出現的雌二醇變化程度較大和孕酮缺乏水平有關，與血管運動癥狀關系不大，圍絕經期情緒不穩是由此時期特有的雌二醇和孕激素的潛在失調所驅動。

3.2 更年期生殖泌尿綜合征 大約40%圍絕經期婦女出現應力性尿失禁、尿頻、尿急，還可出現陰毛及腋毛脫落、性欲減退、陰道分泌物減少、性交時出現疼痛等癥狀；這些癥狀群被稱為更年期生殖泌尿綜合征；可以反映雌激素缺乏時女性生殖系統的感覺變化，與雌激素水平下降有關，但并非絕對。

3.3 軀體癥狀和焦慮 圍絕經期出現軀體不適癥狀尤為常見，其中超過三分之一女性感到難以忍受；除血管運動癥狀、更年期生殖泌尿綜合征外，心血管癥狀、睡眠障礙和軀體疼痛(頭部或關節、肌肉)也較常見，同時繼發情緒波動及焦慮，這些軀體不適與情緒問題相互影響。圍絕經期抑郁障礙與其他時期的重度抑郁障礙有相似之處，但亦有一些特點，如軀體癥狀更為突出，與該時期性激素水平下降有一定關系。圍絕經期焦慮癥狀發生率較高。一項10年的前瞻性研究[8]發現，圍絕經期前高焦慮水平的患者在圍絕經期仍會處于高焦慮水平狀態，隨后的更年期階段改變中呈線性下降(71.4%降至30%)；而低焦慮水平的患者會在圍絕經期晚期達到頂峰(13.5%)，絕經后下降(12.7%)，與絕經前(4.6%)相比仍顯著升高。焦慮癥狀可能是抑郁發作的重要指標，焦慮癥狀的評估可提前發現易患抑郁障礙的人群。

3.4 精神病性癥狀 一些圍絕經期綜合征患者可出現精神病性癥狀，且以妄想為主。李一云等[9]對148位圍絕經期綜合征婦女調查顯示，嫉妒妄想(38例)與鐘情妄想(46例)較多見，疑病觀念(2例)較少；而圍絕經期抑郁障礙患者多以貧窮妄想、虛無妄想多見，這可能與這一時期女性生活環境、家庭結構及心理變化有關，易出現敏感多疑，對人不信任，多思多慮，妄想內容的荒謬程度及牢固性不如精神分裂癥。

4 圍絕經期抑郁障礙病因及危險因素

多數專家認為，圍絕經期卵巢功能逐漸減退，出現雌激素水平明顯變化，低雌激素水平會導致下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋調節，多種神經遞質，包括多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)、腦源性神經營養因子(BDNF)及神經肽發生改變；抑郁癥狀本身與雌激素水平沒有直接關系，但與其波動有關[10]。動物實驗[11]發現，腦內單胺類遞質、氨基丁酸(GABA)、BDNF水平等與圍絕經期抑郁障礙發生有關；這些變化可能是圍絕經期抑郁障礙發病的生物學基礎，但具體作用機制仍不夠清晰。

魏宏強等[12]研究證實，應激事件、伴焦慮癥狀、身體質量指數(BMI)超重、血清總三碘甲腺原氨酸(TT3)水平低于正常及血清游離甲狀腺素(FT4)水平高于正常值；這6項參數可作為圍絕經期抑郁障礙的危險因素。

2018年Maki等[13]一項指南中指出：較早的研究認為，抑郁癥狀是由“空巢現象”引起的，當子女離開家庭時，婦女可能容易出現抑郁癥狀。但后來的研究駁斥了這個理論，這些數據表明，當孩子離開家庭時，女性的幸福感有所增加。而許多婦女會面對一系列壓力，包括但不限于照顧年邁的父母、父母的死亡、自己和家人的疾病以及婚姻變化等各種挑戰。

大多數出現重度抑郁發作的圍絕經期婦女既往會有過一次情緒發作。一項確定關于女性抑郁障礙危險因素的8年縱向研究中，圍絕經期診斷抑郁障礙的可能性是絕經前女性的2.5倍[14]，絕經后風險降低。一項系統綜述和薈萃分析[15]認為，絕經年齡對發病風險有影響，絕經年齡越大，晚期抑郁障礙的風險相應降低。對于有雙相障礙病史的女性，在圍絕經期和絕經后早期，疾病發作的可能性增加。

5 治療

5.1 藥物治療 抗抑郁藥物仍然是治療圍絕經期抑郁障礙的一線用藥；加拿大情緒和焦慮治療網絡指南(CANMAT2016)中，作為證據等級最高的藥物選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)、選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)有較好的療效，同時能改善圍絕經期患者潮熱癥狀[16]。一項大型隨機雙盲試驗比較了文拉法辛和艾司西酞普蘭對使用絕經過渡期分期系統(Stages of Reproductive Aging Workshop,STRAW)標準定義的圍絕經期抑郁障礙維持期治療中并無明顯差異。另有一些研究[17]指出，絕經前抑郁障礙患者使用SSRI效果優于三環類或SNRI；但對絕經后的患者研究未發現明顯差異。一項納入了5項隨機臨床試驗、包括1 482例符合條件的女性患者的Meta分析[18]指出，激素雖然是治療圍絕經期血管運動癥狀的標準方法，但并非適合所有患者；帕羅西汀是唯一被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療血管運動癥狀的非激素類藥物；與安慰劑相比，治療組的潮熱發作明顯減少；對睡眠改善結果因僅有兩項研究報告而受到限制；沒有觀察到夜間覺醒的顯著減少。提示低劑量帕羅西汀對治療血管運動癥狀是有效的方法。

研究[19]表明，雌激素對圍絕經期抑郁障礙有效，目前臨床實踐指南建議將激素治療限制在圍絕經期的對癥治療上，但雌激素尚未被FDA批準用于治療圍絕經期婦女的情緒障礙。Gordon等[20]一項關于經皮雌二醇和微?；S體酮(TE+IMP)預防圍絕經期抑郁障礙的隨機對照試驗中發現：①12個月的干預期中，TE+IMP組的臨床顯著抑郁癥狀(CES-D評分≥16分)發生率為17%，安慰劑組為32%；表明TE+IMP能有效防止該人群出現臨床顯著抑郁癥狀。重要的是，血管運動癥狀引起癥狀變化可能會混淆統計結果，盡管如此也得出了顯著差異的結果，說明TE+IMP有直接干預情緒的益處。②與服用安慰劑的婦女相比，更多接受TE+IMP的婦女經歷了大量(37% vs. 13%)或長時間(15% vs. 1%)的陰道出血，這可能需要謹慎考慮TE+IMP作為治療方案的一個重要因素。早期人們會擔心激素治療會增加乳腺癌和心血管事件風險，此后的研究表明，激素治療特別是TE+IMP，以最低劑量、最短時間治療是安全的。③有抑郁癥史的婦女容易通過神經生物或社會心理機制出現圍絕經期抑郁癥狀，而這些機制不受TE+IMP的影響。

現有的證據支持雌二醇在圍絕經期婦女中的抗抑郁療效，但其影響證據總體水平為C(低質量，其中結論可能會隨著更高質量證據的積累而改變)。因此，單一的治療可能無法達到理想效果。劉岱岳等[21]一項治療圍絕經期抑郁癥狀的Meta分析顯示，雌激素聯合抗抑郁藥物有效性優于單獨應用雌激素組。

5.2 非藥物治療 認知行為治療(CBT)是一種常用的心理療法，幫助患者評估和改變自己，這些認知技術與行為干預相配合。研究[22]表明，集體CBT干預對圍絕經期抑郁障礙有效；通過放松訓練管理軀體反應的技術進行認知重組，練習解決問題及應對預期的挑戰，改善患者情緒，減少患者的孤獨感、害羞感，改善女性睡眠和生活質量。為期6個月的觀察顯示，接受CBT的患者出現臨床顯著抑郁的比率(8.2%)明顯低于對照組(19%)。

對抑郁障礙的常規治療包括電休克療法(ECT)、經顱磁刺激(TMS)和迷走神經刺激，以及針對季節性情感障礙患者的光療尚缺乏針對圍絕經期婦女進行的研究。運動療法可以減輕抑郁癥狀，但起到的作用有限[13]。

6 總結和展望

圍絕經期是女性社會、心理、生物因素相互作用最突出的一個時期，抑郁障礙發生率顯著升高。其發病機理及表現可能涉及激素水平變化、社會心理因素等多重影響?，F有的研究發現一些特殊的軀體癥狀與這一時期體內性激素水平劇烈變化有關。激素治療雖未對抑郁障礙的治療起到直接作用，但對軀體癥狀有一定的改善，從而降低抑郁癥狀的發病率。早期多模式干預是治療圍絕經期抑郁癥的有效方法，而激素治療能否幫助女性抑郁障礙患者平穩過渡這一時期、降低抑郁障礙的發病率，仍需做更深入的研究。