經導管動脈內介入治療在晚期胰腺癌中的應用進展

李建柯，雷洋洋，田寧子，王小林*

1. 上海市影像醫學研究所，上海 200032

2. 復旦大學附屬中山醫院介入治療科，上海 200032

近年來胰腺癌的發病率呈不斷上升趨勢，國內以上海市發病率最高，為7.2/10 萬。而且，胰腺癌可能將成為發達國家癌癥死亡的第二大原因［1-2］。胰腺導管腺癌是最常見的胰腺癌病理類型，占75%～90%［3］。胰腺癌早期發病隱匿，約80%的患者就診時已處于晚期，無法接受外科手術切除治療，其5 年生存率約為9%［4-5］。此外，約1/3 的局部進展期胰腺癌患者在手術切除前就已經存在隱匿性肝轉移，即使接受了根治性切除術，仍面臨50%～80%的局部復發和25%～50%的遠處轉移風險［6］。肝轉移是影響晚期胰腺癌患者術后生存的主要因素之一［7］。

靜脈化療和放射治療對晚期胰腺癌的療效不甚理想［6,8-9］。胰腺導管腺癌多為乏血供，瘤體周圍存在致密的纖維間質，使化療藥物很難滲入腫瘤內部，導致靜脈化療的療效不佳，且不良反應多見［9］。近年來嘗試的靶向治療和免疫治療尚未獲得成功。經動脈灌注化療(transcatheter arterial infusion, TAI)及 經 動 脈 灌 注 化 療 栓 塞 術（transarterial chemoembolization, TACE） 可 以 提高腫瘤局部化療藥物濃度，增強藥物對腫瘤細胞的殺傷力，能控制或延緩胰腺腫瘤及肝內轉移灶的進展，是目前延長晚期不可切除胰腺癌患者生存期的主要治療手段之一［10-11］。

1 經動脈介入治療的理論基礎

胰腺主要由腹腔干分支供血，其中胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈的分支供應胰頭部，脾動脈分支供應胰體尾部［12］。肝轉移癌主要由肝動脈分支供血。動脈造影可以清晰顯示胰腺原發腫瘤及肝轉移腫瘤的供血動脈［13］。通常按照腫瘤部位的不同選擇相應的供血動脈進行TAI，使藥物能夠覆蓋全部胰腺腫瘤。針對肝臟轉移腫瘤，可進行TACE。

相對于靜脈化療，TAI 的優勢主要包括：（1）TAI 明顯提高腫瘤組織藥物濃度，增強藥物抗腫瘤效應，降低循環血液藥物濃度，從而減少藥物對全身臟器的損傷?；熕幬锿ㄟ^動脈灌注腫瘤組織后仍會進入循環系統，因此對于循環系統中的腫瘤細胞及微轉移灶也有殺傷作用，能有效減少復發和轉移。（2）腫瘤靶器官內局部高濃度的化療藥物形成的細胞毒作用可有效克服腫瘤耐藥性，并能抑制腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1（interleukin-1, IL-1）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）的產生和釋放，從而進一步抑制腫瘤組織的生長和轉移。（3）TACE 可以使腫瘤細胞處于低氧環境中，增強化療藥物的抗腫瘤作用。對于部分局部進展期胰腺癌患者，行TAI 降期后可進行外科手術治療。

2 經導管動脈內介入治療胰腺癌的有效性與安全性

TAI 由于首過效應，可提高腫瘤組織藥物濃度，產生較強的細胞毒性作用，導致腫瘤細胞凋亡、壞死，克服耐藥性，抑制腫瘤的發展和轉移。同時降低循環血液中藥物濃度，減少全身不良反應。孫建等［14］對術前介入化療的胰腺癌患者手術切除標本進行組織病理學分析，發現TAI 可以導致患者胰腺癌組織細胞壞死，縮小腫瘤組織。Rezaee等［15］在裸鼠原位胰腺癌模型中對比了TAI 與全身靜脈化療的治療效果，發現與靜脈使用吉西他濱相比，動脈內灌注吉西他濱的裸鼠腫瘤細胞壞死及凋亡明顯增加；同時發現，靜脈內吉西他濱的濃度為動脈灌注藥物濃度的300 倍才能達到與TAI 同等的抗腫瘤效果。Shamseddine 等［16］對 7 例胰腺癌患者行TAI，4 例行靜脈化療，采用藥物代謝動力學分析發現介入治療組進入腫瘤組織的藥物濃度較靜脈化療組高，血漿藥物濃度較靜脈化療組低，血液系統不良反應的發生率降低，抗腫瘤效應增強。這些研究分別從基礎和臨床方面驗證了經動脈內介入治療胰腺癌的有效性。

近年來，關于動脈內介入治療晚期胰腺癌的臨床研究不斷被報道［17-21］。Azizi 等［22］采用絲裂霉素、順鉑、吉西他濱聯合碘油行TACE 治療32 例胰腺腺癌肝轉移患者，3 例部分緩解（partial response，PR）、23 例疾病穩定 (stable disease，SD)，患者總生存期（overall survival, OS）為 16 個月。Vogl等［23］采用同樣的方案對112 例胰腺導管腺癌伴肝轉移患者實施TACE，其中11.59%的患者達到PR、78.26%患者達到SD，患者的OS 為19 個月。國內一項回顧性臨床研究［21］對354 例晚期不可切除胰腺癌患者采取以吉西他濱為主藥的TAI 聯合其他治療后，患者的OS 為7 個月，同時發現患者的年齡、腫瘤部位、介入前CA199 水平是患者預后的獨立影響因素。這些臨床研究進一步驗證了TAI 治療晚期胰腺癌的有效性。但這些研究多為單中心回顧性臨床研究，且不同研究之間存在較大異質性。因此，有待于未來開展多中心、前瞻性研究進一步評估動脈內介入治療的臨床療效。

一項薈萃分析［24］納入包括298 例患者的6 個隨機對照臨床試驗，結果顯示，8 例患者通過TAI獲得完全緩解（complete response，CR），與靜脈化療組相比，TAI 組有更多的患者獲得PR(58.06% vs 29.37%)、 臨 床 療 效 更 好 (78.06% vs 29.37%)、并發癥發生率更低 (49.03% vs 71.33%)、血液系統不良反應更少 (60.87% vs 85.71%)，OS 更長(5～21 個月vs 2.7～14 個月)，1 年生存率更高(28.6%～41.2% vs 0～12.9%)。有研究［17,19］報道，TAI 及TACE 導致的并發癥通常比較輕微，且多具有自限性；介入后常見的不良反應包括惡心嘔吐、腹痛、發熱、血細胞減少等，經對癥處理后均可在短期內緩解；極少數患者在TACE 術后發生肝膿腫，其可能由各種原因導致的膽道逆行感染所引起?？傊?，TAI 治療晚期胰腺癌較靜脈化療對全身臟器的毒性小。此外，接受TAI 患者的生活質量也優于接受靜脈化療者［25］。

3 動脈內介入化療藥物

中國胰腺癌診療規范指出，TAI 常用的藥物包括吉西他濱、氟尿嘧啶、阿霉素類（表阿霉素）、鉑類藥物（順鉑、洛鉑）等［26］。既往將吉西他濱作為治療晚期胰腺癌的一線藥物［27］。近年來，多項研究嘗試以其他化療藥物與吉西他濱聯合治療胰腺癌。Ueno 等［28］關于白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱治療轉移性胰腺癌患者的Ⅱ期臨床研究中，患者無進展生存期（progression-free survival,PFS）和OS 分別為6.5 和13.5 個月。一項Ⅲ期臨床研究（MPACT）［29］對比了吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇與吉西他濱單藥對胰腺癌患者生存期的影響，發現聯合用藥能顯著延長晚期胰腺癌患者的 OS（8.5 個月 vs 6.7 個月）。Postlewait 等［30］將吉西他濱與順鉑聯合應用于吉西他濱一線治療失敗后的胰腺癌切除術后復發患者，聯合治療后患者中位 OS 為 35.5 個月。PRODIGE 研究［31］結果顯示，FOLFIRINOX（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑）較吉西他濱顯著改善了患者的OS 和PFS，但FOLFIRINOX 方案毒性較大。近年來，研究者們對FOLFIRINOX 方案進行了改良（mFOLFIRINOX），保證了藥物療效，同時降低了藥物不良反應［32-34］。目前 mFOLFIRINOX 方案已被推薦為轉移性胰腺癌的一線治療方案［35-36］。

美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、美國臨床腫瘤學會(ASCO)和歐洲腫瘤內科學會(ESMO)及中國國家衛生健康委員會均推薦FOLFIRINOX 方案為體能狀態好［美國東部腫瘤協作組(ECOG )評分為0 分或1 分］晚期胰腺癌患者的標準方案；而對于體能狀態不佳（ECOG 評分＞1 分）的患者，首選吉西他濱或mFOLFIRINOX 作為一線治療。晚期胰腺癌患者在一線化療后出現病情進展，其中有40%～50%能夠接受二線化療［37］。對于吉西他濱或mFOLFIRINOX 一線化療后出現進展的胰腺癌患者，可選擇聯合用藥（吉西他濱與順鉑）或其他藥物（5-FU）進行二線化療［26］。TAI 藥物的選擇與用量需根據患者的年齡、體質量、肝腎功能決定。有待開展前瞻性臨床研究進一步比較不同藥物方案TAI 治療胰腺癌的安全性與有效性，為臨床介入治療方案的制定提供指導。

4 動脈內介入栓塞治療

晚期胰腺癌的動脈內介入治療包括胰腺供血動脈TAI 以及對肝轉移癌行TACE。對于是否可以栓塞胰腺供血動脈，目前尚不明確。胰腺對缺血高度敏感，如行胰腺動脈栓塞，可能導致急性胰腺炎的發生，但目前未見相關文獻報道。因此，臨床上對于胰腺癌病灶僅采用灌注化療，極少進行栓塞。對于晚期胰腺癌伴肝轉移，臨床上多采用TACE 治療肝轉移灶；而對于多數乏血供的肝轉移癌，造影時供血動脈顯示不明顯，僅采取TAI。目前TACE的栓塞劑主要包括碘油、明膠海綿、聚乙烯醇(polyvinylalcohol, PVA)顆粒、空白微球、載藥微球及放射性微球等。明膠海綿由于被降解吸收后會造成血管再通，并不單獨用于腫瘤血管的栓塞，通常用于永久性栓塞劑栓塞動脈后的鞏固栓塞。對于胰腺癌肝轉移灶的栓塞通常使用碘油與化療藥的混合乳劑、PVA 顆粒、微球。目前關于栓塞劑的選擇和使用缺乏統一規范，有待開展更多的前瞻性臨床研究，進一步探討不同栓塞劑對TACE 療效及患者預后的影響。

載藥微球已廣泛應用于原發性肝癌及結直腸癌肝轉移TACE 治療［38-39］。載藥微球可緩慢釋放化療藥物，維持腫瘤組織內的藥物濃度，延長藥物對腫瘤細胞的殺傷時間，提高藥物抗腫瘤作用。相對于傳統碘油化療栓塞及空白微球栓塞, 載藥微球能降低靜脈系統的血藥濃度、減輕患者的術后反應，對腫瘤的抑制具有明顯的優勢［40］。但載藥微球能否提高患者生存期獲益目前存在爭議。De Baere 等［41］的研究納入20 例高分化神經內分泌腫瘤肝轉移患者，對其采用載阿霉素微球(500～700 μm)的 TACE 治療，16 例獲得 PR、3 例獲得 SD，OS 為15 個月，不良反應主要是腹痛、惡心嘔吐等，未見嚴重并發癥發生。因此，載藥微球TACE是一種有效、安全的介入治療手段，但目前在胰腺癌肝轉移中的臨床應用仍較少，且費用昂貴，臨床療效及經濟學效益有待開展大樣本前瞻性臨床研究確定。

經動脈放射栓塞治療（transcatheter arterial radioembolization，TARE）是指在動脈內注射放射性釔90 微球選擇性內照射治療，能夠有效抑制腫瘤組織的生長。國外越來越多將放射性微球栓塞應用于胰腺癌肝轉移的治療［42-43］。Michl 等［44］對17 例胰腺腺癌肝轉移患者進行釔90 放射性栓塞治療，并經PET/CT 評估療效，結果顯示6 例獲得CR、1 例獲得PR、10 例獲得SD，患者中位OS為 8.8 個月。Kim 等［45］對 33 例胰腺癌肝轉移患者（其中32例為既往接受過化療等其他治療后進展）進行TARE 治療，結果顯示，8 例獲得PR、7 例獲得SD、4 例為PD，治療后OS 為8.1 個月；患者未出現嚴重的肝臟毒性，常見疲勞、腹痛、惡心、體質量下降、腹脹等3 級以下不良反應。此外，2 例患者出現3 級不良反應(1 例腹脹和腹水，1 例腹痛和疲勞)。該研究表明，TARE 治療胰腺癌肝轉移能夠有效抑制患者肝內轉移癌的生長，明顯提高患者臨床生存獲益。另有研究［46-47］報道，其可能會引起放射性胃炎和胃腸道潰瘍、膽囊炎、放射性肺炎和肝臟損傷等，但發生率均低。目前報道的TARE 臨床研究均為小樣本，缺乏更高級別的循證醫學證據，因此需要大樣本臨床研究進一步評估TARE 的安全性和有效性。

5 動脈內介入治療聯合其他治療

由于胰腺癌獨特的解剖位置和復雜的病理類型，單一治療往往療效欠佳。綜合多種治療手段聯合治療，能夠彌補各治療手段的局限，增強抗腫瘤效果，延長患者的生存時間?；仡櫺耘R床研究［48］顯示45%和21%的轉移性胰腺癌患者在吉西他濱治療失敗后分別接受了2 種或2 種以上的治療。目前越來越多的臨床研究［49-50］表明，對于胰腺癌，多種治療手段聯合治療較單一治療方式更有優勢。聯合治療需要嚴格制定治療策略，控制化療藥物用量，減輕聯合治療引起的疊加不良效應。國內一項臨床回顧性研究［51］納入61 例胰腺癌患者，其中55 例患者接受化療聯合放療（43 例采取TAI），6 例單純接受放療，患者OS 和無病生存期（disease-free survival, DFS） 分 別 為 27.4 和 16.7個月，3 級以上不良反應發生率為29.5% (18/61)，無治療相關死亡。

晚期胰腺癌的非血管介入治療包括射頻消融術、微波消融術、冷凍消融術、高強度聚焦超聲治療、125I 粒子植入術、不可逆電穿孔治療等。不同介入技術的聯合應用可明顯提高抗腫瘤效應，延長患者生存期。王忠敏等［52］在早期研究中采用CT引導下125I 放射性粒子植入聯合吉西他濱和氟尿嘧啶TAI 治療晚期不可切除胰腺癌患者，其中CR 2例、PR 9 例、SD 3 例，總有效率為68.8%，患者中位 OS 為 11 個月。Giardino 等［53］采用 TAI 聯合靜脈化療、射頻消融術綜合治療168 例胰腺癌患者，其中位OS 為34.0 個月。國內一項多中心臨床研究［11］納入610 例胰腺癌患者，分為靜脈化療組、TAI 組、TAI 聯合物理消融組，結果顯示，聯合治療組明顯優于單純靜脈化療組和TAI 組。中山大學腫瘤中心的一項研究［54］對比了不可逆電穿孔聯合化療與單獨化療治療局部晚期胰腺癌患者的臨床療效，結果顯示接受聯合治療的患者獲得了更長的PFS 及OS。因此，建議多種介入手段聯合或與其他治療聯合，以提高晚期胰腺癌患者的生存獲益。但目前仍缺乏多種介入治療、以及聯合治療與動脈內介入治療的前瞻性臨床對照研究，有待進一步開展。

目前，分子靶向治療、免疫治療在晚期胰腺癌中的應用雖有初步進展，但能夠獲益的患者人群有待確定。此外，5%～7%的胰腺癌患者攜帶BRCA1 和BRCA2 突變；聚ADP 核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑對于這類患者具有較好的臨床療效［55］。1%的胰腺癌患者存在錯配修復基因功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）；PD-1 抗體免疫治療對該類患者顯示出良好的療效［56］。隨著基礎研究的不斷深入，期待動脈內介入治療與分子靶向治療、免疫治療聯合以給更多的患者帶來獲益。

6 小 結

經動脈介入治療已成為晚期胰腺癌重要的治療手段，其有效性及安全性已得到大量臨床及基礎研究的證實，但仍缺乏大樣本的前瞻性臨床隨機對照研究，其臨床應用有待進一步推廣。隨著對胰腺癌基礎及臨床研究的不斷深入，將經動脈介入治療與其他治療手段聯合，在減少患者全身不良反應的前提下，不斷提高臨床療效。多學科聯合，綜合多種治療手段，基于分子分型和生物標志物選擇藥物，制定個體化的治療方案，進行精準治療，才能不斷提高患者的生存獲益和生活質量。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。