男性2型糖尿病患者血清睪酮和游離脂肪酸水平變化及意義探討

梅宇峰 程靜茹 劉 航 陳 倩 李 艷

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是常見的內分泌疾病，其發病機制與胰島素抵抗有關[1]。最新研究揭示，T2DM是全球十大死因之一，對全球經濟和社會衛生構成了極大的威脅[2]。睪酮(Testosterone，T)作為男性體內重要的激素之一，不僅促進骨骼肌和男性第二性征的發育，在代謝調節上也發揮重要作用。大量研究發現，給予T2DM男性患者T補充可有效改善糖代謝狀況，延緩T2DM進程甚至降低T2DM不良并發癥的發生率[3,4]。游離脂肪酸(Free Fatty Acid, FFA)是脂質代謝的產物之一，在維持機體的葡萄糖穩態、白細胞功能、細胞增殖和脂肪形成等生理過程中發揮重要作用[5]。當前，研究主要集中在T2DM發病機制的探討，而較少將目光投向T2DM男性患者血清T和FFA，本研究旨在探討男性T2DM患者血清T和FFA水平變化及意義。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

納入2021-01-2021-12武漢大學人民醫院體檢中心健康男性109例(對照組)和內分泌科T2DM男性134例(T2DM組)。對照組平均年齡47(40—54)歲，T2DM組平均年齡46(40—51)歲。T2DM診斷符合美國糖尿病學分會制定的診斷標準(2021年版)[6]。排除標準：合并高血壓、冠心病等心血管疾??；腦卒中；嚴重感染性疾??；合并肝腎功能不良；惡性腫瘤和接受T替代治療等。兩組間年齡差異無統計學意義(z=-1.687,P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有受試者空腹至少8h后在第二天清晨于肘正中靜脈抽取3ml促凝血及3ml EDTA-K2抗凝血，促凝血室溫靜置10min后，3 500r/min離心5min分離血清?？崭寡?Fasting Plasma Glucose,FPG)、總膽固醇(Total Cholesterol, TC)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)和FFA由西門子ADIVA2400全自動生化分析儀進行檢測。采用Trinity Biotech Premier Hb9210檢測EDTA-K2抗凝血中的糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin, HbA1c)。液相色譜-串聯質譜(LC/MS-MS)檢測血清T水平。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組間實驗室結果比較

與對照組相比，T2DM組TC、TG和FFA水平更高，而HDL-C和T降低，差異均有統計學意義(P<0.01或P<0.05)。兩組間LDL-C水平差異無統計學意義P>0.05。見表1。

2.2 血清T和FFA與T2DM的相關性分析

單因素和多因素Logistic回歸分析中，模型一未調整變量，結果顯示T與男性T2DM風險呈負相關(β=-1.129，P<0.01)，而FFA與男性T2DM風險呈正相關(β=1.477，P<0.01)。在模型二調整了年齡、TC、TG、HDL-C及LDL-C后，上述相關性仍存在，差異均具有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 T2DM男性與健康對照組臨床資料的比較[M(P25,P75]

表2 多元線性回歸分析T和FFA與男性T2DM患病率之間的相關性

3 討 論

T2DM是中老年慢病的一種，具有患病率高、難控制和極易合并不良心血管事件的特點。大量研究表明，中老年男性罹患T2DM的風險較青年男性明顯增加，此前研究認為中老年男性易患T2DM與隨年齡增長而逐漸受損的糖耐量有關。最近的研究發現，T水平變化也會影響男性T2DM的發生與進展[7]。T是男性體內主要的性激素，健康個體T和雌激素處于生理性的動態平衡，T的劇烈變化，尤其是降低，與男性肥胖、冠心病、代謝綜合征和胰島素抵抗等密切相關。流行病學資料表明，高達45%和30%的早發型T2DM(<40歲)和遲發性T2DM(>40歲)男性患者存在T水平降低[8]。其機制可能是：(1)T2DM男性脂肪組織的增加提高芳香化酶的活性，加速T向雌二醇轉化[9,10]；(2)增加的雌二醇通過神經肽激素Kisspeptin直接抑制下丘腦-垂體-睪丸軸，導致T生成減少[11]；(3)T2DM男性高水平的瘦素抑制促性腺激素對睪丸間質細胞的刺激作用，下調T的表達和分泌[12]。

除T降低與男性T2DM有關以外，脂肪紊亂也與T2DM的發生發展密切相關。FFA是中性脂肪的代謝產物之一，可與葡萄糖一起作為供能物質為人體各種生命活動提供能量。發生糖尿病時，糖脂代謝失衡，FFA在血清中的水平上調，后者普遍被認為會導致肥胖人群的脂質超載和肌肉胰島素抵抗[13]。一項為期3年的隊列研究發現，在2 905名無基線糖尿病的人群中，有290人發展為糖尿病，隨FFA水平增加，FPG、HbA1c和隨訪結束時的糖尿病患病率增加[14]。焦平[15]通過構建FFA誘導的脂肪細胞模型，揭示FFA通過激活脂肪細胞內質網應激反應激酶和和肌醇需要酶1α，上調內質網應激標志物-葡萄糖調節蛋白78和剪接型X盒結合蛋白1的表達誘導脂肪細胞氧化應激和胰島素抵抗。此外，小鼠實驗表明，FFA通過誘導果糖1,6-雙磷酸酶2基因啟動子去甲基化并增強其在肝細胞中的表達，間接參與肥胖和T2DM的發展[16]。

本研究中，T2DM男性患者血清FFA水平顯著高于對照組，而血清T顯著低于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.01)。相關性分析中，在調整了年齡和血脂異常等風險因素后，T與T2DM風險呈負相關，FFA與T2DM風險呈正相關，這提示T降低和FFA增高可能參與男性T2DM的發生發展。

綜上所述，血清T水平在男性T2DM患者中降低，與T2DM風險呈負相關，血清FFA在男性T2DM患者中升高，與T2DM風險呈正相關。動態檢測男性血清T和FFA水平變化可能為T2DM的發生發展和臨床診斷提供新的臨床視角。

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本文第一作者簡介：

梅宇峰(1998-)，男，漢族，碩士研究生，研究方向：腸道菌群與性激素在2型糖尿病發病機制中的研究