肝癌切除術后復發的高危因素及其預防

陸才德，楊勇，毛書奇

肝細胞癌（肝癌）是臨床上常見的惡性腫瘤，我國是全球肝癌的高發地區，每年大約有30萬～40萬人死于肝癌。據2019年國家癌癥中心公布數據顯示，肝癌發病率在我國居于第4位，死亡率居于第2位，占全球肝癌病死率的51%。肝癌的治療方法近年有了很大的進展，但根治性手術切除仍是治療肝癌的主要手段。然而術后復發較高，文獻報道術后5年復發率高達70%，嚴重影響手術切除的療效。肝癌術后復發的高危因素及對復發的預測、預防成為當前臨床研究的重點和熱點，本文就上述問題進行文獻復習并結合本中心的經驗作一述評，為肝癌臨床治療決策提供參考。

1 肝癌術后復發高危因素和預測模型

隨著肝癌切除手術的廣泛開展和臨床長期隨訪數據庫的建立，目前對于肝癌切除術后復發的高危因素有了較多的了解，并建立了若干肝癌切除術后復發的預測模型。

1.1 患者因素 有報道患者的性別、年齡和肝臟基礎疾病與肝癌術后復發相關。研究表明，女性肝癌患者術后復發率較男性低，術后總生存率（OS）較男性高。Zhang等研究發現男性和女性肝癌術后的早期復發率（≤2年）無顯著差別，但男性患者術后晚期復發率（＞2年）和死亡率顯著高于女性，這可能和雌激素可以降低乙型肝炎病毒（HBV）轉錄水平、炎癥細胞因子水平，進而對HBV相關性肝癌的發展具有保護作用有關。年齡因素和肝癌術后復發的相關性尚未有定論，文獻報道年輕患者術后復發率高于老年患者，推測與年輕患者乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率高、腫瘤侵襲力強有關，但也有研究發現年輕肝癌患者的OS較老年患者更高。一些學者認為，相較于年齡，肝臟的基礎疾病和儲備功能對肝癌術后的復發影響更大。我國80%～90%的肝癌患者伴有HBV感染或肝硬化，當患者同時有肝硬化和HBV感染時，其術后復發率顯著高于無肝炎或肝硬化背景的患者，術前血清HBV-DNA、HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）水平均是影響肝癌術后復發的獨立危險因素。

1.2 腫瘤因素 腫瘤生物學行為無疑是影響肝癌切除術后復發的主要因素。大量研究表明腫瘤數目、大小、微血管侵犯（MVI）、脈管癌栓、有無包膜、分化程度及術前甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（DCP）水平等均與肝癌術后復發相關。在諸多影響肝癌術后復發的高危因素中，血管侵犯是影響肝癌術后復發權重最大的獨立危險因素。從無血管侵犯到MVI和大血管侵犯，肝癌患者術后平均復發時間依次從26個月遞減至16、10.5個月，故目前國內外各種肝癌診治指南均將MVI陽性和大血管受侵犯肝癌切除術后患者列為需重點監測的高危復發對象，建議給與預防性的抗復發治療。

AFP和DCP是臨床用于肝癌診斷的血清分子標記物，同時也被公認為評估腫瘤惡性程度和生物學行為的重要指標。在HBV相關性肝癌中，無論高AFP或DCP水平患者預后均較差，但具體數值報道不一。有學者報道術前血清AFP＞1000 ng/ml是肝癌術后復發的獨立危險因素，Wang等則認為術前DCP≥373.5 mAU/ml及AFP≥400 ng/ml是影響肝癌術后早期復發的獨立危險因素。日本學者按照AFP、DCP的表達程度，將205例肝癌分為AFP、DCP水平較低組（LL組），AFP、DCP水平一高一低組（HL組），以及AFP、DCP水平均較高組（HH組），結果發現相較于LL、HL組，HH組預后最差，高水平的AFP、DCP均為腫瘤復發相關的獨立危險因素。筆者認為DCP、AFP對肝癌術后預后的價值存在互補作用，DCP對AFP陰性的肝癌患者的預后判斷價值更大，聯合應用DCP和AFP對肝癌術后復發的預測更準確。

1.3 手術因素 解剖性和非解剖性肝切除對肝癌術后復發是否有影響目前仍有異議。不少學者認為非解剖性肝切除不是影響肝癌術后復發的危險因素。但也有文獻報道，對于低分化或MVI陽性的肝癌，解剖性肝切除可以降低患者術后早期復發風險。Kamiyama等報道直徑＜5 cm的單發肝癌，解剖性肝切除組術后無瘤生存率（DFS）及OS均高于非解剖性肝切除組。從腫瘤學角度，解剖性肝切除對腫瘤細胞清除的徹底性應該勝于非解剖性切除。但受限于肝切除量和肝儲備功能，從外科學的角度非解剖性切除可能更安全。同時，對于肝臟切緣和術后復發的相關性也一直存在爭議。有研究表明對于MVI陽性肝癌患者，肝臟切緣＞1 cm能降低術后的復發率，但亦有研究發現對于＜5 cm的肝癌，5～10 mm的手術切緣不會增加腫瘤邊緣復發的風險。Lee等指出過于追求較大手術切緣（＞1 cm），并不能降低患者術后復發率，對患者的預后也無改善，反而會增加術中輸血量，增加術后并發癥并升高圍手術期死亡率。術中輸血會增加肝癌患者術后復發率，降低患者的OS，進一步研究發現術中出血量＞1000ml且大量輸血是影響肝癌術后復發的獨立危險因素。綜上所述，筆者認為手術切緣寬度的選擇需綜合評估患者腫瘤體積、位置和肝硬化程度，注意殘肝功能的保護及術后肝衰竭的發生，不必過度追求較寬的切緣。

1.4 肝癌術后復發預測模型 能夠提前甄別肝癌術后復發高危人群有助于個體化肝癌治療方案的制定，并可在術后及時采取有效的預防措施。目前各種肝癌臨床分期如巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）、TNM分期和Okuda系統等都提出了對肝癌患者的風險分層，但這些分期尚不能為肝癌患者提供一個準確的預測術后復發的個性化評估，并且在外部驗證表現中不盡如人意。列線圖預測模型被認為是整合和量化疾病預后重要危險因素的可靠的、個性化的臨床工具，可以準確預測肝癌患者術后復發，進而指導外科醫生根據風險-收益比為肝癌患者選擇更加合適的治療方案，為延長患者生存期、提高預后提供重大幫助。近年有研究者開發和建立了關于肝癌術后復發的列線圖（nomogram）預測模型，將患者的臨床、影像和基因數據資料輸入構建預測模型，可較準確的對術后是否復發進行預測。本團隊開發并建立了基于炎癥標記物的列線圖預測模型，發現天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值（APRI）、全身系統性炎癥反應指數（SIRI）是肝癌術后復發的重要預測因素，一致性指數（C-index）達到0.809。此外，本團隊還建立了AFP陰性肝癌患者術后復發的預測模型，發現單核細胞和淋巴細胞比值（MLR）、ALBI分級是AFP陰性患者復發的獨立預測因素，C-index達到0.753。這兩個模型的預測能力都優于常用的TNM分期系統。

2 肝癌切除術后復發的監測和預防

鑒于肝癌切除術后的高復發率，術后定期監測以及時發現復發尤為重要。通常術后2年內要求每3個月復查B超和腫瘤特異性標記物（AFP、DCP），6～12個月肝臟MRI檢查，2年后應至少每6個月復查。對于存在高危復發因素的患者應酌情采用下述預防復發措施。

2.1 經肝動脈化療栓塞（TACE）和肝動脈灌注化療（HAIC）肝癌術后TACE的主要目的是破壞術中因受到擠壓而釋放的腫瘤細胞以及術前影像檢查未能發現的小病灶。一項早期的RCT研究發現，針對肝癌合并門靜脈癌栓的患者，手術切除聯合術后TACE能改善患者預后。Wei、Wang等研究發現，針對腫瘤≥5 cm和（或）伴有MVI陽性的患者，肝癌術后輔助TACE治療可以顯著提高患者的DFS和OS。進一步亞組分析發現，術后輔助TACE對年齡＜60歲、腫瘤＞10 cm、切緣＜2 cm及合并肝硬化的男性患者療效最好。一項大樣本的Meta分析表明，肝癌術后接受TACE治療的患者的DFS和OS顯著高于僅接受根治性手術的患者；該研究還表明，與單次TACE相比，術后多次TACE不再改善患者的預后。

臨床研究證明術后全身系統性化療并不能改善肝癌患者的預后，但HAIC在減少腫瘤復發、改善患者預后中的作用得到多項研究證實。日本一項多中心回顧性分析發現，對于肝癌合并門靜脈癌栓手術切除的患者，術后HAIC能顯著提高患者的DFS和OS。臺灣學者報道多發腫瘤合并MVI的肝癌患者，術后行HAIC能延長患者的OS。Meta分析發現，手術切除聯合術后輔助HAIC能提高患者術后DFS和OS，對于腫瘤≥7 cm的患者，術后輔助HAIC治療效果更好。

2.2 放射治療 放射治療包括外放療和內放療，臨床較少應用于肝癌切除術后。有研究者對手術切緣＜1 cm的肝癌切除術后患者進行手術切緣的照射，發現并不能提高患者的DFS和OS。但也有報道，預防合并MVI肝癌切除術后復發的療效，輔助放療優于TACE。國內一項研究表明，對肝癌合并門靜脈主干癌栓切除術后患者，給予一定劑量的切緣和門脈主干照射能提高患者DFS和OS。

Lau等最早提出對肝癌切除術后高?；颊咝懈蝿用}內碘-131灌注以預防復發。一項RCT研究表明，肝癌術后接受碘-131微粒肝動脈灌注的患者，其DFS和OS明顯優于僅接受肝切除術的患者。隨后兩項法國和一項澳大利亞的研究也證實了碘-131微粒肝動脈灌注的療效。然而近年新加坡的一項多中心RCT研究結果顯示未能重復上述術后碘-131微粒肝動脈灌注的療效，故術后碘-131微粒肝動脈灌注對高危肝癌切除術后復發的療效仍需多中心、大樣本RCT研究來證實。

2.3 抗病毒治療 抗病毒治療在預防肝炎相關性肝癌術后復發中起著重要作用。多項研究證實核苷類藥物能顯著降低HBV相關性肝癌術后復發。一項大樣本的Meta分析表明，HBV相關肝癌術后使用核苷類藥物抗病毒治療能降低術后早期復發率，提高生存率，尤其是對于術前血清HBV-DNA≥20 000 IU/ml的患者。多項RCT研究和Meta分析發現，肝癌術后使用干擾素能降低肝炎相關性肝癌患者的復發率。

近年直接抗病毒藥物（DAAs）的臨床應用，使90%以上的丙型肝炎（HCV）患者得到治愈。然而有學者報道，接受DAAs治療后HCV相關性肝癌患者術后復發率顯著提高。也有相反的研究結果認為HCV相關性肝癌術后接受DAAs治療的患者，其復發率和未接受DAAs治療的患者無顯著差異，OS較未接受DAAs治療的患者更高。DAAs對HCV患者肝癌復發的影響可能需要更多的多中心、大樣本的RCT研究來驗證。

2.4 靶向藥物 索拉非尼（Sorafenib）是一種抑制肝癌細胞生長的多激酶抑制劑，2008年經SHARP試驗及Asia-Pacific試驗證實能改善肝癌患者預后，進入臨床成為進展期肝癌的一線治療用藥。有學者將其應用于肝癌術后復發的預防，針對肝癌術后高復發風險患者（如低分化肝癌、MVI陽性、大血管侵犯等），術后使用索拉菲尼可以改善患者DFS和OS，但缺乏高級別循證醫學證據。一項多中心RCT研究結果顯示，肝癌切除術后輔助使用索拉菲尼并不能降低患者術后復發率，對預后也無改善。近年多個酪氨酸激酶抑制劑藥物如侖伐替尼、瑞戈非尼和多納非尼等進入臨床，尚未見應用于術后高危復發患者預防的正式報道。2020年本中心參與了由華山醫院發起的一項術后高危復發風險患者采用侖伐替尼聯合TACE對比單純TACE的前瞻性多中心隊列研究，發現侖伐替尼聯合TACE可延長高危復發風險患者術后RFS，并先后在2020年ASCO和2021年ESMO會議上作了報告。此項研究最終結果預計2022年公布，將為術后復發治療方案提供重要循證依據。

2.5 免疫治療 多項研究及Meta分析表明，以細胞因子介導的殺傷細胞（CIK）或淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）為方案的術后輔助性免疫治療可降低肝癌術后復發率。Kuang等報道肝癌術后接種一種自體福爾馬林固定的腫瘤疫苗，可降低患者術后早期復發率，延長生存時間。Lee等發現肝癌術后接受樹突狀細胞疫苗輔助免疫治療能降低患者術后復發。有關PD-1抑制劑在肝癌術后輔助治療的療效目前還無文獻報道，但已有多項RCT研究正在進行。

2.6 中醫藥治療 傳統中醫藥治療在我國的肝癌的治療中一直發揮著一定作用。一項多中心的RCT研究表明，肝癌術后應用槐耳顆?？梢越档突颊咝g后復發率。亦有報道單發小肝癌（≤5 cm）患者術后應用中醫藥（華蟾素+解毒顆粒）能改善預后，且效果優于術后單純TACE治療。

3 總結

肝癌術后復發是影響肝癌患者預后的重要因素，隨著對影響術后復發高危因素的認識加深，目前已出現了多種從術前到術后的系列復發預防治療。相信肝癌患者術后的復發率伴隨醫學的進步將逐步降低，遠期生存率會進一步提高。

（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>