成人急性呼吸窘迫綜合征的藥物治療研究進展

張楨銘 翁 欣

（天津市天津醫院外科ICU，天津 300210）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種急危重癥，可導致患者出現高通透性肺水腫，誘發急性呼吸衰竭而致死。目前，臨床對于ARDS 的發病機制尚未徹底明確，但認為與炎癥有關，其結果導致肺毛細血管受損，氧合功能出現異常[1]；炎癥可提高肺部微血管的通透性，導致肺泡腔內滲出液增多，甚至引起肺泡出血，加重肺水腫[2]。臨床既往針對這類患者首先采用呼吸支持治療，而單純采取這種方式尚不足以取得理想效果，還需結合藥物治療，對機體炎癥進行控制，緩解不適癥狀?，F對成人ARDS 的藥物治療研究進展綜述如下。

1 成人ARDS 的基礎治療

ARDS 的主要病理特點為高通透性肺水腫，且水腫程度與預后密切相關，臨床需通過采取有效的液體管理方案緩解肺水腫，改善預后。液體管理包括非限制性與限制性兩種管理方式，患者病情不同，液體管理方式也存在差異。Lee等[3]認為，自由液體管理對改善終末器官灌注以及心臟功能有益，但易誘發肺水腫，妨礙氣體交換。趙千文等[4]發現，與開放液體治療相比，采用限制性液體負平衡干預方案能更有效地緩解肺水腫，并進一步提高氧合指數，縮短ICU 住院時間，提高總體生存率。重度膿毒癥相關的ARDS 需在早期采用晶體液復蘇治療，而非限制性液體輸入，同時合理給予升壓藥物，可有效降低死亡風險[5]。Seitz 等[6]研究了234 例成年ARDS 患者的治療，發現采用保守液體策略對改善患者病情有益，早期給予利尿劑，能夠降低死亡風險。Vignon 等[7]發現，限制性液體管理能夠促進氧合指數改善，使機械通氣時間縮短，但對病死率無明顯影響。臨床根據ARDS 的進程，可能需要采用不同液體管理策略。

2 成人ARDS 的糖皮質激素和β 受體激動劑治療

在ARDS 進程中有大量炎性細胞參與?；颊甙l病后中性粒細胞、肺泡巨噬細胞等被激活，并釋放炎性細胞因子，如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子(TNF-α）等，致局部炎癥進一步加重，損害肺部功能[8]。因此，及時給予抗炎治療對緩解患者病情有重要意義。糖皮質激素具備良好的抗炎作用。史家欣等[9]發現，糖皮質激素按照低劑量、長療程的標準給藥，能下調ARDS 患者血清IL-8 水平，減輕炎癥，提高氧合指數。周國旗等[10]通過動物實驗研究發現，地塞米松可能是通過抑制TNF 受體及其配體信號通路、保護血管內皮細胞功能而起到緩解ARDS 患者肺部炎癥的作用的。但王海軍等[11]的研究提示，糖皮質激素對ARDS 患者2 個月的病死率無明顯改善作用，認為該藥的療效比較有限。Kotta 等[12]發現，地塞米松微球對ARDS 大鼠的脂質過氧化、肺部浸潤以及中性粒細胞聚集有抑制作用，能夠減輕氧化應激，改善肺損傷。Vidal-Cortés 等[13]指出，糖皮質激素能減輕ARDS 患者的炎癥反應，改善氧合指數。

β 受體激動劑在緩解肺水腫治療中應用廣泛，它能將肺泡腔內的積液清除，對肺部換氣有改善作用，并提高氧合指數，減少急性肺損傷患者的死亡風險，并且對患者平滑肌細胞產生作用；其與糖皮質激素聯用時，對藥物分子彌散有促進作用，能使兩種藥物發揮協同作用，增強療效[14]。喻文等[15]研究顯示，ARDS 患者早期治療中應用糖皮質激素和β 受體激動劑，有利于減輕肺部炎癥反應，并清除肺泡液體，減緩病情進展。Fouad 等[16]發現，β2 激動劑能降低ARDS 發生風險，并縮短ICU 住院時間與機械通氣時間。

3 成人ARDS 的肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）替代治療

PS 對維持肺泡液體平衡以及肺泡形態有重要意義，一旦PS 處于紊亂狀態，則易引起肺部疾病，例如ARDS、肺泡纖維化、間質性肺炎等，嚴重情況下危及生命[17]。ARDS 患者存在PS 減少或者活性喪失，致肺部順應性減弱，誘發呼吸窘迫。通過采用外源性PS 替代治療，能下調肺泡表面張力，減輕氣道壓力，提高肺部順應性，改善肺容積，緩解肺損害，提高氧合指數[18]。Rodríguez-Moya 等[19]采用外源性表面活性劑治療，能夠提高ARDS 患者的存活率。宗曉龍等[20]研究顯示，檢測肺表面活性蛋白D 對膿毒癥患者ARDS 的發生風險有預測作用，間接提示通過調節肺表面活性物質水平，可能對預防ARDS 發生有利。目前，臨床常用的外源性PS 包含天然型、重組型、人工合成、半合成4 種類型，給藥途徑較多，例如支氣管灌洗、霧化吸入、氣管內滴入等。然而，現階段臨床針對外源性PS 治療成人ARDS 的療效存在爭議。國外有學者發現表面活性蛋白B 是將表面活性磷脂從膜基表面活性劑復合物轉移到肺泡氣液界面的關鍵，能維持表面活性劑膜的穩定性，可影響肺表面活性物質層的重組，對肺功能的維持非常重要[21]。Ahlstrm 等[22]指出，肺表面活性物質對ARDS 具有治療價值，能夠改善肺功能，減輕肺部炎癥。Karkischenko 等[23]發現，應用肺表面活性劑可對ARDS 模型動物的肺部炎癥產生抑制作用，能夠通過對內源性表面活性物質進行補充，達到治療目的，控制ARDS 致死風險。

4 成人ARDS 的質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）與前列腺素E1（PGE1）治療

ARDS 可引起患者尤其是老年患者發生應激性潰瘍，如消化道出血、潰瘍等，大多在原發病病程3 ～5 d 后出現相關癥狀，包括黑便、嘔血等，一旦發生出血性休克、穿孔等，則會增加死亡風險[24]。PPI 是臨床常用的抑酸藥物，對胃液分泌有抑制作用，既往在應激性潰瘍、胃潰瘍、消化道出血等治療中應用較多。王生浩等[25]發現，老年ARDS 患者40 h 內給予蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑等PPI 藥物后，消化道出血發生率明顯降低；但是，該研究提及PPI 治療并未改善患者30 d 病死率，甚至可能促進醫院獲得性肺炎的發生。Luxenburger 等[26]指出，PPI 治療可能是嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 感染患者出現繼發性感染的危險因素，嚴重情況下，可能因繼發感染進展成ARDS，反而導致病情加重。因此，臨床要根據患者的具體病情，合理選擇藥物進行干預，避免病情加重。

ARDS 可引起肺水腫、肺不張等病理改變，患者表現為低氧血癥（難治性）和呼吸窘迫，患者伴有肺血管損害，病情進展迅速，預后差[27]。PGE1 具有抗血小板聚集、抗炎的作用，能改善肺損傷患者每分鐘肺泡通氣量與肺血流量比值，下調肺動脈高壓，且價格低廉[28]。PGE1 能夠糾正機體的血流/通氣失調狀態，削弱局部血管通透性，緩解局部水腫[29]。這有利于提升肺順應性，對ARDS 治療有重要意義。

5 成人ARDS 的他汀類藥物治療

他汀類藥物是臨床應用較多的一類降脂藥，具有抗氧化損害、抗炎、調節免疫等功效，如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等。而在膿毒癥后ARDS 進展過程中，炎癥介質可導致血管內皮細胞功能受損，并致大量炎性介質聚集于炎癥部位。他汀類藥物能抑制多種促炎因子（例如IL-6、TNF-α 等），并抑制補體激活，抗炎效果顯著；還能抑制類異戊二烯的合成，調控還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性，對活性氧簇活性進行抑制，達到抗氧化的目的[30]。在ADRS 進展過程中，炎癥介質激活誘導型一氧化氮合酶（iNOS），使肺血管內皮細胞合成更多的一氧化氮（NO），同時，內皮型一氧化氮合酶（eNOS）水平受到抑制，引起iNOS/eNOS 失衡，使肺血管內皮功能受損[31]。而Kyu 等[32]對14 600 例ARDS 患者進行了研究，發現他汀類藥物的使用與患者30 d 病死率無顯著相關關系，表明該藥可能不會降低ARDS 的致死風險。

膿毒癥后ARDS 的發生是導致患者死亡的重要原因，患者機體內環境出現了炎癥級聯反應，炎癥介質以及補體大量釋放、激活，導致凝血與纖溶系統異常，增加血栓形成風險，甚至引起肺血管微循環障礙。他汀類藥物具有抗凝功能，它能抑制蛋白酶激活受體1 遷移和細胞外調節蛋白激酶1/2 磷酸化，從而抑制凝血酶生成，阻止凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ活化，達到抗凝目的；此外，他汀類藥物還可致血小板下調，抑制血小板活化，阻止血小板聚集，從而起到抗凝效果[33]。但董亮等[34]通過Meta 分析發現，他汀類藥對ARDS 預后的改善無明顯作用。Agus 等[35]發現，針對ARDS 患者給予辛伐他汀治療，觀察12 個月后，病死率仍較高。Rogers等[36]研究提示，隨機給予他汀類藥物進行干預的ARDS 患者血漿IL-18 水平增高，而IL-18 水平增高與患者病死率增加密切相關。因此，臨床仍有待進一步研究這類藥物對成人ARDS 患者的治療效果，為日后治療提供依據。

6 成人ARDS 的中醫治療

ARDS 屬于中醫“暴喘”“肺衰”“喘證”的范疇，癥狀包括呼吸淺快、嚴重憋氣等，伴有焦慮、煩躁等表現。中醫認為該病初期主要以熱、痰、毒為主，后期則伴有不同程度的陰、陽、氣損耗，病理基礎為肺失宣降、邪毒侵肺，毒性產物聚集以及氣機逆亂；ARDS 的主要病變部位在于肺部，在治療時需遵循升降肺氣的原則，降氣兼顧宣肺，宣肺兼并降肺，促使氣機調暢，改善病情[37]。目前，中醫對成人ARDS 的治療已取得了較大進展，傳統中醫認為肺朝百脈，主治節。梁立新等[38]通過Meta 分析提示，加用宣白承氣湯治療較單純西藥治療能進一步提高成人ARDS 患者的療效，縮短機械通氣時間，降低病死率。崔娜等[39]給予ARDS 患者自擬通腑泄肺湯治療，提示能抑制炎癥，改善低氧血癥與不適癥狀，減輕病情，縮短ICU 住院時間。楊娟利等[40]采用宣肺滲濕湯與穴位敷貼聯合治療ARDS 患者，能改善中醫證候積分，降低6 個月的ARDS 復發率，總體療效較理想。賈元萍等[41]采用中西醫結合治療，在常規西藥治療基礎上加用宣白承氣湯，能進一步緩解ARDS 患者的機體炎癥狀態，且安全性高，療效可靠。

7 ARDS 的干細胞療法

ARDS 的干細胞治療是近年來提出的一種新的干預方式，對肺損傷有修復作用，機制為：①干細胞能對組織所需細胞進行募集，并利用旁分泌作用和微粒的釋放，促進細胞間生物活性分子、線粒體等傳遞，可對免疫反應進行調控，抑制炎癥介質釋放；②干細胞具備抗菌功能，能調節機體的免疫應答，并能避免高排斥風險[42]。

間充質干細胞在ARDS 治療中表現出較大潛力，其作用主要與間充質干細胞來源的細胞外囊泡轉移有關，細胞外囊泡能夠轉移miRNA、線粒體等物質，通過給予間充質干細胞治療，對改善ARDS 病情有益[43]。另有研究提示間充質干細胞對免疫系統過度激活有抑制作用，能促進微循環的改善，有利于機體內源性修復，在免疫功能低下相關疾病的治療中有重要意義[44]。但現階段臨床對于該藥的研究報道大多為動物實驗研究，關于其在成人ARDS 中的應用效果還需進行深入探討。

8 小結與展望

ARDS 發病機制復雜，病死率高，目前，臨床在該病的藥物治療方面已取得很大進展，且大多集中于改善患者的炎癥及肺部損傷，提高肺部順應性，改善局部血管內皮功能。成人ARDS 患者的幾種藥物治療方案，包括液體管理、糖皮質激素、他汀類藥物、PPI、PS 替代治療等，在既往研究中對于緩解ARDS 病情有一定價值，但療效也存在差異。ARDS 病情變化、進展迅速，現有治療方式對于改善患者預后的作用仍然非常有限，臨床還需綜合了解ARDS 的治療方案，并提出改進策略，進一步降低ARDS 的病死率。