達格列凈輔助治療肥胖型T2DM患者的效果 及對其血糖波動的影響

劉佳 王芳△ 張淼 陳雪云 王樸

（北京市西城區展覽路社區衛生服務中心全科，北京 100037）

2型糖尿?。═2DM）是由胰島素分泌缺陷伴胰島素抵抗所致的慢性疾病，以血糖升高與代謝紊亂為特點[1]。T2DM和肥胖密切相關，調查顯示，約80%T2DM患者體質量指數過高[2]。因此，降糖減重、改善胰島素抵抗、嚴格控制血糖波動是治療肥胖型T2DM的基本原則。既往研究顯示[3]，單純以二甲雙胍口服治療雖然可降低血糖水平，但長期服用胰島細胞會隨著服藥時間的增加出現進行性降低，不利于控制血糖波動，而影響血糖控制情況。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2是非胰島素依賴型口服降糖藥物，其作用機制與胰島細胞呈獨立關系[4]，將其用于肥胖的T2DM中或可有效控制血糖波動。故本研究對此展開探討，結果如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

患者及家屬簽署知情同意書后將本科室2021年1～6月期間104例肥胖型T2DM患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（n=52）和觀察組（n=52）。其中對照組男/女分別為30例/22例，分別占比為57.69%/42.31%；年齡50～65（58.52±6.89）歲；糖尿病病程1～8（5.74±1.77）年；糖化血紅蛋白（HbA1c）7～10（8.32±1.08）%。觀察組男/女分別為32例/20例，分別占比為61.54%/38.46%；年齡50～65（59.67±6.91）歲；糖尿病病程1～8（5.83±1.79）年；HbA1c 7%～10%（8.33±1.05）%。上述資料對比無統計學差異（P＞0.05）。

納入標準：（1）符合T2DM[5]診斷標準，餐后2小時血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，存在多飲、多尿、多食、體重下降糖尿病典型癥狀；（2）糖尿病病史 ＞6個月；（3）HbA1c 7%以上；（4）體質量指數（BMI）28 kg/m2以上。

排除標準：（1）合并糖尿病急性并發癥；（2）對本研究藥物過敏；（3）反復尿路感染或生殖道感染。

1.2 方法

兩組均予以糖尿病飲食及運動治療，密切檢測血糖水平等。

對照組予以二甲雙胍：口服0.5 g/次二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥，國藥準字H20023371，規格0.5 g/片），3 次/ d。

觀察組在對照組基礎上增加達格列凈：口服10 mg/次達格列凈（阿斯利康制藥，國藥準字H20170120，規格10 mg/片），1次/d。

兩組均連續治療24周。定期隨訪，每4周隨訪1次，期間無1例失訪及脫落。

1.3 觀察指標

觀察兩組血糖控制效果、血糖波動情況、代謝水平、胰島細胞功能及不良反應。

（1）血糖控制效果：治療前、治療后（治療24周）抽取4 mL空腹肘靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法檢測FPG、餐后2 h血糖（2 hPG）及采用高壓液相層析法檢測HbA1c水平。

（2）血糖波動情況：治療前、治療后（治療24周）采用動態血糖檢測儀系統（型號為GS1）行72 h動態血糖監測，將血糖監測資料導入電腦后進行數據處理，通過分析圖譜記錄平均血糖波動幅度（MAGE）、血糖平均水平（MBG）及最大血糖波動幅度（LAGE）。

（3）代謝水平：治療前、治療后（治療24周）采用人體成分分析儀（TANITA BC-420）測量體質量指數（BMI）、腰臀比水平；治療前、治療后（治療24周）4 mL空腹肘靜脈血常規分離血清，采用羅氏（COBAS INTEGRA 800 型）全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平 。

（4）胰島細胞功能：治療前、治療后（治療24周）抽取4 mL空腹肘靜脈血采用全自動生化儀（邁瑞2800型）測量空腹胰島素（FINS）、FPG。計算胰島素抵抗指數[HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5]，胰島素敏感指數（ISI）（ISI=1/logFPG+logFINS）及餐后2 h胰島素（2 h INS）。

（5）不良反應：治療期間記錄低血糖、關節痛、胃腸道反應發生情況。

1.4 統計學分析

數據錄入SPSS 22.0軟件中。計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖控制效果對比

觀察組治療后FPG、2 hPG、HbAlc水平均較對照組低（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖控制效果對比（±s）

表1 兩組患者血糖控制效果對比（±s）

注：與治療前組內比較，*P＜0.05

組別HbAlc（%）FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=52） 8.33±1.05 7.41±1.01* 9.23±1.16 7.05±1.21* 12.52±2.22 9.25±1.59*對照組（n=52） 8.32±1.08 7.86±1.05* 9.25±1.14 7.68±1.29* 12.59±2.13 9.98±1.68*t 0.048 2.227 0.089 2.569 0.164 -2.276 p 0.962 0.028 0.930 0.012 0.870 0.025

2.2 兩組血糖波動情況對比

觀察組治療后MAGE、MBG及LAGE水平均較對照組低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血糖波動情況對比（±s，mmol/L）

表2 兩組血糖波動情況對比（±s，mmol/L）

注：與治療前組內比較，*P＜0.05

組別MAGE MBG LAGE治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=52） 4.44±1.25 3.44±1.01* 10.23±3.16 8.05±1.21* 10.52±2.22 6.95±1.59*對照組（n=52） 4.36±1.21 3.88±1.05* 10.25±3.14 9.18±1.29* 10.59±2.13 8.18±1.68*t 0.332 2.178 0.032 4.607 0.164 3.835 p 0.742 0.032 0.974 ＜0.001 0.870 ＜0.001

2.3 兩組代謝指標對比

觀察組治療后BMI、腰臀比、TC及TG水平均較對照組低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者代謝指標對比（±s）

表3 兩組患者代謝指標對比（±s）

注：與治療前組內比較，*P＜0.05

組別BMI（kg/m2）腰臀比TC（mmol/L）TG（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=52）30.83±1.13 28.05±1.11*1.12±0.21 0.97±0.15* 4.82±1.22 3.88±0.82*2.73±0.84 2.02±0.46*對照組（n=52）30.86±1.11 28.75±1.05*1.13±0.13 1.04±0.16* 4.89±1.13 4.29±0.82*2.70±0.88 2.39±0.51*t 0.137 3.304 0.292 2.302 0.304 2.550 0.178 3.885 p 0.892 0.001 0.771 0.023 0.762 0.012 0.859 ＜0.001

2.4 兩組胰島細胞功能對比

觀察組治療后HOMA-IR、ISI水平均較對照組低，2 h INS水平較對照組高（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者胰島細胞功能對比（±s）

表4 兩組患者胰島細胞功能對比（±s）

注：*P＜0.05與治療前組內比較

組別HOMA-IR 2 h INS（mIU/L）ISI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=52） 6.13±1.25 3.45±1.01* 35.23±3.36 58.25±6.21* 4.52±1.22 2.81±0.59*對照組（n=52） 6.16±1.21 3.95±1.05* 35.25±3.34 51.98±8.29* 4.59±1.13 3.08±0.68*t 0.124 2.475 0.030 4.365 0.304 2.163 p 0.902 0.015 0.976 ＜0.001 0.762 0.033

2.5 兩組不良反應對比

觀察組發生胃腸道反應、關節痛各2例，發生率7.69%（4/52）較對照組胃腸道反應、關節痛各2例，低血糖8例，發生率23.08%（12/52）低（χ2=4.727，P=0.030）。

3 討論

肥胖的T2DM者而言，控制血糖水平十分重要[6]。以往臨床通常以常規降糖藥物為主治療，隨著臨床學者對肥胖T2DM分子機制的深入研究發現，單純予以常規降糖藥物二甲雙胍治療易受糖尿病病程、胰島素抵抗能力等多種因素的影響，其降糖藥物的降糖效能會減弱，不利于降低血糖平穩控制[7]。達格列凈作為降糖治療的新生力量，具有增強胰島素分泌、刺激胰島素分泌、增加心肌細胞葡萄糖攝取率等多重作用，將其用于肥胖的T2DM患者中，以期能提高血糖控制情況，控制血糖波動。

一項薈萃分析顯示[8]，在二甲雙胍、胰島素等基礎上加用達格列凈，均獲得較好的臨床療效。任艷飛等[9]研究顯示，達格列凈治療老年T2DM可降低FPG、P2BG，且這種降低情況呈劑量依賴性。另外，石紅等[10]對肥胖型T2DM患者予以達格列凈單藥治療結果顯示，與基線FPG相比，24周后FPG平均降低1.2～1.66 mmol/ L，P2BG水平降低-2.18～3.74 mmol/L。這些研究均說明達格列凈能使肥胖型T2DM患者獲益。本研究中，觀察組治療后FPG、2 hPG、HbAlc水平均較對照組低（P＜0.05），說明達格列凈輔助治療血糖控制效果更為顯著。達格列凈作為SGLT2抑制劑兼具高選擇性和特異性雙重特性，通過抑制近曲小管鈉-葡萄糖共轉運體2促進鈉和葡萄糖的排泄達到降低血糖及降低糖化血紅蛋白。

血糖波動是T2DM患者慢性并發癥發生（如心血管疾病、糖尿病視網膜病變等）的危險因素，長時間大幅度血糖波動對T2DM的危害可能超出持續的高血糖水平，因此，減少血糖波動是關鍵[11]。雙胍類降糖藥雖可降低餐后高血糖，避免血糖呈現大幅度波動情況，但隨著糖尿病的病程延長，機體胰島細胞功能將處于耗竭階段，此時胰島素抵抗作用較之前明顯增強，單用降糖藥物的效能將會減弱。本研究中采用動態血糖檢測，結果發現，觀察組治療后MAGE、MBG及LAGE水平均較對照組低（P＜0.05），說明達格列凈可有效控制肥胖型T2DM患者血糖波動。首先，達格列凈是一種新型降糖藥物，通過抑制SGLT2 阻滯腎臟對葡萄糖的重吸收而發揮降糖作用，其降糖過程不依賴于胰島素分泌，降糖效能并不會隨著胰島功能的耗竭而減低，這一過程有利于平穩降低血糖；其次，可通過升高胰高糖素樣肽-1等機制間接影響胰島β細胞功能，平穩控制血糖變化水平。另外，本研究對兩組胰島β細胞敏感性觀察顯示，觀察組治療后HOMA-IR、ISI水平均較對照組低，2 h INS水平較對照組高（P＜0.05），說明達格列凈能改善胰島β細胞功能，這得益于達格列凈可有效控制血糖水平平穩，使胰島細胞休息，進而促使胰島β細胞功能得到改善。

在代謝方面，肥胖因脂肪組織沉積增加，骨骼肌脂質堆積可導致細胞內甘油三酯含量急劇升高，對胰島素下游通路的激活過程造成影響[12]。本研究中，觀察組治療后BMI、腰臀比、TC及TG水平均較對照組低（P＜0.05），提示達格列凈可調節肥胖的T2DM患者代謝水平。達格列凈可引起尿液中葡萄糖濃度增加，產生滲透利尿的作用；且尿糖增多可使能量丟失，通過能量負平衡達到體質量減輕，改善機體脂代謝水平。另外，就兩組不良反應觀察，觀察組發生胃腸道反應、關節痛各2例，發生率7.69%較對照組胃腸道反應、關節痛各2例，低血糖8例，發生率23.08%低（P＜0.05），說明達格列凈可減輕不良反應，主要體現在低血糖發生率降低，這可能與達格列凈具有不依賴胰島細胞功能而降低血糖的獨特機制有關。

綜上所述，達格列凈可調節肥胖T2DM患者代謝水平，改善胰島細胞功能，減輕血糖波動，提高血糖控制效果且不良反應少。肥胖T2DM患者血糖控制不佳的可導致心血管發生風險增加，由于各種原因的限制，本研究尚未對肥胖T2DM患者心血管發生風險展開探討，后期將彌補上述不足進一步討論。