糖尿病視網膜病變視覺傳導通路的影像學研究進展

王葉紅，楊瑩，邵舉薇，李建波，楊夢維，夏偉，邵康偉，吳佳沁，蘇偉

(云南大學附屬醫院 a.放射科，b.內分泌科，昆明 650021)

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病嚴重微血管并發癥，目前全球DR患者約為9 300萬例，患病率約為34.6%，預計2019—2045年，全球糖尿病患者將由4.63億例增至7億[1-2]。DR的基本病理改變包括視網膜的微血管疾病和視網膜神經功能障礙[2-3]。根據DR是否出現血管病變和新生血管，將其分為非增殖期DR(non-proliferative DR，NPDR)和增殖期DR(proliferative DR，PDR)[4]。其中，NPDR患者眼底表現為局部缺血以及非灌注區、視網膜內微血管異常等，隨著疾病進展至PDR，將出現視網膜出血、脫落等，且在微血管變化的同時伴隨視網膜神經元損傷，這也是DR患者視力損傷的共同途徑[5]。此外，DR患者視力受損還與視覺傳導通路不同部位的病理生理改變密切相關。視覺傳導通路解剖結構復雜且特殊，起于雙側視網膜，止于大腦枕葉視皮質，中間由視覺路徑(視神經、視束、外側膝狀體、視輻射)連接[6]。視覺傳導通路中任何一個部位病理生理發生改變均會影響患者視力。因此，監測早期視覺傳導通路病理生理改變對于DR患者早診斷、早治療具有重要意義。目前，臨床廣泛應用于DR的影像學檢查包括多普勒超聲、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，但OCT血管造影(OCT angiography，OCTA)、超廣角FFA、功能MRI應用較少?，F就DR視覺傳導通路的影像學研究進展予以綜述。

1 超 聲

超聲是一種非侵入性、可重復性較好的檢查方法，主要通過測量眼部血流動力學的改變診斷DR，且不受屈光介質影響，易被患者接受。超聲評估的球后血管主要包括視網膜中央動脈、視網膜中央靜脈、睫狀后動脈和眼動脈，血流參數主要包括收縮期峰值速度、舒張末期速度、平均速度和阻力指數。超聲可發現DR早期血流動力學改變，可用于監測DR早期血流，指導臨床進行早期干預治療。勞丹丹[7]將受試者分為觀察組(DR患者)和對照組(無DR患者)，并利用超聲觀察患者視網膜中央動脈血流，結果發現觀察組患者視網膜中央動脈最大流速及最小流速均低于對照組，而阻力指數高于對照組。還有研究者將受試者分為正常對照組、無DR組、NPDR組和PDR組，結果發現，與無DR組相比，PDR組視網膜中央動脈、睫狀后動脈以及眼動脈的收縮期峰值速度和舒張末期速度均降低，阻力指數升高，提示DR早期即存在視網膜血流動力學改變，且主要表現為血流阻力增加[8-9]。綜上，超聲可動態觀察DR患者球后血流動力學變化，在發現DR早期血流動力學改變方面具有獨特優勢。超聲具有無創、可重復以及實時檢測血管等優點，但受分辨率的限制無法準確測量血管直徑，且主要通過血液流速和阻力指數間接評估血流動力學變化，無法直接估計血流量，因此限制了其臨床應用。

2 FFA

FFA是目前臨床評估視網膜微血管系統的金標準，在檢測局部缺血以及非灌注區、視網膜內微血管異常等NPDR征象方面較敏感，同時還支持DR分期以及PDR的可視化[10]。近年隨著科學技術的發展，新技術超廣角FFA可將傳統FFA觀察到的視網膜范圍提升至200°，并可清晰顯示周邊視網膜無灌注區域[11]。且與傳統的DR早期治療研究的7個標準視野圖像相比，超廣角FFA顯示的視網膜面積比、缺血區域、新血管形成均顯著增加[12]。陳蓮等[11]將45例DR患者(90只眼)分為NPDR組(42只眼)、PDR組(36只眼)和無DR組(12只眼)，通過超廣角FFA研究發現，66.7%(8/12)的無DR眼存在的視網膜微動脈瘤，66.7%(28/42)的NPDR和72.2%(26/36)的PDR存在周邊視網膜無灌注區。因此，FFA對早期DR患者視網膜的微血管病變十分敏感，在DR患者的早診斷、早治療方面具有重要意義。但FFA是一項操作復雜且具有造影劑過敏風險的侵入性檢查，在伴有嚴重腎臟疾病和心血管疾病等全身血管并發癥的DR患者中應謹慎使用。

3 OCT

OCT是一種非侵入性檢查手段，不僅可對視網膜進行高分辨率橫截面成像，還可對DR進行定量、定性評估。OCT主要包括3種類型，即時域OCT、頻譜域OCT和掃頻源OCT，其中頻譜域OCT最常用。目前，應用于DR研究的OCT新技術包括OCTA和多普勒OCT，其可通過測量視網膜和脈絡膜總血流量，對疾病進行定量分析[10]。OCTA是一種通過檢測血細胞運動對視網膜血管進行可視化的非侵入性成像方法，可檢測出早期DR的形態學改變，包括非灌注區域和視網膜內微血管異常等[13]。在某些方面，OCTA的應用優于FFA和眼底照相檢查。如Tey等[14]研究發現，OCTA可檢測到FFA無法檢測的視網膜內微血管異常，且可實現病灶精準定位。Schaal等[15]研究發現，視網膜內微血管異常在掃頻源OCTA上的檢出率顯著高于彩色眼底照相。而李海東等[16]利用OCTA檢測NPDR患者黃斑區血流密度發現，NPDR患者存在黃斑區視網膜毛細血管損害，包括深、淺層。提示臨床可通過OCTA監測、篩查NPDR患者，并進行早期干預治療，預防PDR的發生。OCTA無需注射造影劑，無過敏風險，是一種快速、安全的視網膜脈管系統成像方式。目前，OCT已成為臨床診斷早期DR的重要工具，但其在屈光介質渾濁(白內障、玻璃體積血等)患者中的應用受到限制。此外，OCTA生成的圖像還易受投影偽影和運動偽影的影響，且OCTA視野較窄，無法評估流速和滲漏的動態變化。

4 MRI

MRI檢查具有多序列、多參數成像特點，同時還具有高軟組織分辨率等空間分辨率優勢。目前常用于早期DR診斷的MRI技術主要包括結構MRI、動態增強MRI(dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、靜息態功能MRI(resting state fMRI，rs-fMRI)等。

4.1結構MRI 視網膜微血管與大腦血管系統具有解剖學和生理同源性[17]，DR與腦小血管疾病的患病率及嚴重程度相關。Shu等[18]利用結構MRI和檢影鏡對263例缺血性腦卒中患者進行研究，結果發現患者視網膜病變評分(視網膜微血管異常)與總腦小血管疾病評分相關。葉親穎等[19]利用檢眼鏡將眼底動脈硬化分為Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級，通過研究發現，腦卒中的發生率隨著眼底動脈硬化分級的升高而增加，提示眼底動脈硬化高分級在一定程度上可增加腦卒中的發病風險。Wessels等[20]將31例糖尿病患者分為DR組和糖尿病組，并納入21例健康受試者為健康對照組，利用結構MRI中的基于體素的形態學測量方法研究發現，與糖尿病組和健康對照組相比，DR組患者右側額下回、右側枕葉皮質厚度顯著減小，提示DR患者右側額下回、右側枕葉存在萎縮性改變。因此，臨床可通過檢測視網膜微血管的病變提前進行干預治療，達到預防腦微血管疾病的目的。

4.2DCE-MRI PDR主要表現為血-視網膜屏障破壞，最終導致視網膜脫落、黃斑水腫等，嚴重影響患者視力。因此，早期發現血-視網膜屏障破壞對延緩DR患者病程進展至關重要。DCE-MRI在評估活體血-視網膜屏障破壞程度方面具有重要價值。1992年Berkowitz等[21]利用DCE-MRI檢測經碘酸鈉預處理兔子的血-視網膜屏障表面滲透產物水平，結果發現血-視網膜屏障的表面滲透產物水平可作為血-視網膜屏障破壞的精準量度。還有研究者將不同月齡(2、4、6、8個月)的糖尿病大鼠分為碘酸鈉處理組、人血清白蛋白注射組、血管內皮生長因子/血管通透性因子注射組和糖尿病對照組，利用動態DCE-MRI檢測發現，碘酸鈉處理組的8月齡糖尿病大鼠血-視網膜屏障的表面滲透產物較糖尿病對照組顯著增加，血管內皮生長因子/血管通透性因子注射組的8月齡糖尿病大鼠血-視網膜屏障的表面滲透產物水平約是人血清白蛋白注射組的3倍[22]。綜上，DCE-MRI在視網膜疾病研究中具有良好臨床應用前景，可指導臨床早期干預治療，挽救患者視力。

4.3MRS MRS是一種通過檢測腦內化學和代謝變化評估病變的非侵入性成像技術[23]。MRS檢測的腦內指標主要包括N-乙酰天冬氨酸、肌酸及膽堿等，其中N-乙酰天冬氨酸最具代表性。N-乙酰天冬氨酸水平降低不僅可反映神經元代謝功能障礙，還提示神經元和軸突的缺失[24]。Zhao等[25]發現，與糖尿病患者相比，DR患者額葉、視輻射區域的N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值顯著降低，且N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值與DR嚴重程度呈負相關。因此，MRS不僅可檢測早期DR患者視覺傳導通路的病理生理改變，還可反映疾病的嚴重程度，且MRS不需注射對比劑，無過敏風險，是一種安全的成像方式。

4.4DWI DWI是一種檢測活體組織水分子擴散運動的無創方法，常用的指標為表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)，ADC可評估水分子的擴散速度。DWI在以急性缺血性腦卒中為代表的腦神經系統疾病的診斷中具有獨特優勢。DWI可發現DR早期腦部損傷。Liang等[26]將受試者分為無視網膜病變的糖尿病組、NPDR組、PDR組和健康對照組，測量其ADC值，結果顯示NPDR組大腦扣帶回、眶額皮質和視覺皮質的ADC平均值顯著高于無視網膜病變的糖尿病組和健康對照組，但低于PDR組，表明DWI可檢測到DR早期患者的腦部損傷。Ylmaz等[27]通過測量DR患者視神經乳頭的ADC值發現，DR患者的ADC值顯著高于無糖尿病者，表明ADC值可提示視神經乳頭損傷。因此，在DR伴白內障患者眼底鏡檢查不足或無法評估的情況下，DWI可以提供黃斑水腫的第一潛在指征。

4.5DTI DTI主要通過水分子擴散的各向異性評估白質纖維束的完整性，被廣泛用于腦白質疾病的研究。常用的DTI指標包括反映白質纖維完整性的各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、反映軸突損傷情況的軸向擴散率(axial diffusivity，AD)和反映髓鞘損傷情況的徑向擴散率(radial-diffusivity，RD)。DTI不僅可顯示白質纖維的解剖位置、完整性及病理改變，還可反映視路軸突及髓鞘的損傷情況。Kancherla等[28]研究發現，與健康對照大鼠相比，DR大鼠的視神經FA值顯著降低、RD值顯著增加，而AD值則無顯著改變，表明視神經已損傷。Wang等[29]研究發現，離斷大鼠右側視神經可導致左側視束FA值顯著降低，RD值顯著升高，表明FA和RD可用于評估視束退行性變。Kancherla等[28]研究還發現，DTI可檢測出DCE-MRI上顯示正常的糖尿病大鼠視覺傳導通路的病理生理改變，表明DTI不僅可檢測出DR早期視覺傳導通路病變，還可早于DCE-MRI檢測出病變。

4.6rs-fMRI rs-fMRI可通過檢測受檢者靜息狀態下腦血氧水平依賴性評估大腦自發神經活動。局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅算法(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)是常用的糖尿病相關腦病評估指標，其中ReHo值可反映局部腦區活動的同步性，ALFF則可直接評估神經元的自發活動[30]。rs-fMRI不僅可評估靜息狀態下大腦神經元的自發性活動，還可衡量神經元被激活的程度和方式；此外，rs-fMRI在DR患者早期診斷及DR嚴重程度評估方面也具有重要作用。視覺網絡主要包括頂葉(楔前葉和頂下小葉)、枕葉(距狀回、舌回和楔葉)、后扣帶回和小腦。Cui等[31]研究發現，DR患者枕葉(雙側舌回、左側枕中回和右側距狀回)及中央后回的ALFF和ReHo值均較健康對照組顯著降低，且在常規MRI上并未發現病灶，表明rs-fMRI可檢測出DR患者早期視覺網絡的病理生理改變。Huang等[32]研究顯示，DR患者的視覺網絡連通性顯著降低，且右側楔葉的淋巴結中心與患者的視力呈負相關，由此推測，視覺網絡淋巴結中心功能改變可用于評估DR患者的視力。Peng等[33]研究發現，與健康對照者相比，糖尿病患者枕葉、顳葉、中央后回和小腦等腦區的ReHo值均顯著降低；與不伴微血管病變的糖尿病患者相比，伴有微血管病變的糖尿病患者左楔葉和枕上回的ReHo值顯著降低。

綜上，MRI在DR視覺傳導通路研究中具有不可替代的作用。多模態MRI技術的綜合應用可反映DR患者早期腦微觀結構及功能的改變、活體血-視網膜屏障破壞程度、腦內化學和代謝變化、白質纖維的完整性以及大腦自發神經活動。MRI在DR早期診斷中具有顯著優勢，但存在檢查時間長、費用高等缺點，這也是限制其成為DR早期篩查工具的重要原因。

5 小 結

DR是糖尿病的常見并發癥之一，可導致視力下降甚至失明，嚴重影響工作年齡段成人的生活質量。早發現、早診斷、早治療可有效延緩DR病程進展，挽救患者視力。影像學檢查在早期DR視覺傳導通路研究中具有重要價值，超聲可發現DR早期血流動力學改變；FFA是臨床評估體內視網膜微血管系統的金標準；OCTA是一種快速、安全且對比度和分辨率均高于FFA的視網膜脈管系統成像方式；結構MRI、DCE-MRI、DWI、DTI、MRS及rs-fMRI等MRI技術的綜合應用可反映早期DR視覺傳導通路的病理生理改變。因此，靈活應用各種影像學檢查方法有助于早期DR的診斷和治療，從而延緩DR疾病病程、降低致盲率，提高患者的生活質量。