基于“培土制水”理論辨治特發性膜性腎病療效觀察

張曉蓉,宛 欣,程小紅

(1. 陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712000，2. 西安市第九醫院，陜西 西安 710000；3. 西電集團醫院，陜西 西安 710082；4. 陜西省中醫醫院，陜西 西安 710082)

特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是以腎小球基底膜上皮下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，也是成人腎病綜合征最常見的病理類型。膜性腎病(membranous nephropathy,MN)位居原發性腎小球疾病第二位，其中IMN占MN的80%[1-2]。近年來我國兩項全國范圍MN流行病學研究均發現，我國MN患病率呈顯著上升趨勢，其患病率平均每年增加13%，且發病年齡趨于年輕化[3-4]，40%IMN患者預后較差，最終進展至終末期腎病[5]。目前，西醫治療IMN以激素+環磷酰胺為主，雖可獲得肯定療效，但藥物不良反應多，治療后易復發。IMN多以水腫起病，中醫多將其歸屬于“水腫”范疇，《素問·集注篇》云“水，而制于脾土，故脾為腎之主”；巢元方《諸病源候論》曰“水病無不由脾腎虛所為”，認為本病多屬脾腎兩虛，治當以溫補脾腎。中醫五行學說認為脾屬土，腎屬水，基于五行相克理論提出“培土制水”法，程小紅教授擅用“培土制水”之法辨證施治，同時注重兼證的治療，即化瘀除濕藥物的運用，為IMN患者提供個體化治療方案，從而改善臨床療效，減少免疫抑制劑不良反應，提高患者生活質量。本研究觀察了以“培土制水”法為理論基礎自擬健脾益腎方加減聯合西醫治療脾腎兩虛型IMN的療效及對生化免疫指標的影響，評價“培土制水”法治療IMN的增效減毒作用。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫診斷標準 依據《腎活檢病理學》[6]，符合Ⅰ～Ⅱ期IMN病理診斷標準。

1.1.2脾腎兩虛證診斷標準 ①主癥：疲倦乏力，腰肌酸痛，水腫，脘脹或納少，少氣懶言；②次癥：夜尿多或夜尿頻，或泡沫尿，脘腹痞滿，納呆，大便溏；③舌脈：舌淡胖邊有齒痕，苔白，脈細或弱。符合主癥2項加次癥1項，或者主癥1項加次癥2項，結合舌脈即可確診。

1.2納入標準 ①經腎活檢病理檢查確診為IMN Ⅰ～Ⅱ期患者；②符合脾腎兩虛中醫證候診斷標準；③24 h蛋白尿(24h-UTP)1.0～5.0 g；④慢性腎臟病(CKD)分期1～3期：腎小球濾過率(eGFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)(EPI公式)；⑤年齡16～75歲；⑥治療時間≥24周，治療依從性良好、隨訪資料完整。

1.3排除標準 ①繼發性膜性腎病、非典型膜性腎病、非脾腎兩虛型患者；②嚴重感染、血栓栓塞、急性腎損傷患者；③信息不全、證候不全、中途更換診療方案患者。

1.4一般資料 選取2019年8月—2021年8月經陜西省中醫醫院腎病科腎活檢病理診斷為Ⅰ～Ⅱ期脾腎兩虛型IMN患者97例，依據是否采用“培土制水”法辨證施治將患者分為2組：對照組50例，男31例，女19例；平均年齡46歲。治療組47例，男28例，女19例；平均年齡48歲。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，有可比性。

1.5治療方法 2組患者均嚴格按照要求休息，控制水、鹽的攝入量，適量優質蛋白飲食，并穩定血壓在125/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右，排除相關禁忌證。

1.5.1對照組 給予KDIGO指南推薦的糖皮質激素+環磷酰胺一線方案治療：晨起頓服糖皮質激素0.5～1 mg/(kg·d)(不超過其每日最大劑量，并在醫師指導下規范減量)，聯合靜脈注射環磷酰胺(CTX)0.4 g×2 d/月，總劑量8～10 g，輔以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)及補鈣等，總療程≥24周。

1.5.2治療組 在對照組治療基礎上加用以“培土制水”法為理論基礎的自擬健脾益腎方，方藥組成：黃芪15 g、黨參10 g、山藥15 g、白術10 g、土茯苓15 g、當歸15 g、熟地黃10 g、山萸肉10 g、金櫻子15 g、芡實15 g、杜仲15 g、牛膝12 g、白花蛇舌草10 g、姜黃10 g、虎杖10 g，并隨證加減，總療程≥24周。

1.6觀察指標 觀察2組患者治療前、治療12周及治療24周24h-UTP及血肌酐(SCr)、血清白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)水平變化，比較2組中醫證候療效、西醫臨床療效及不良反應發生率和終點事件發生情況[血肌酐翻倍、進入終末期腎病(ESRD)、進入腎臟替代治療(腹膜透析、血液透析等)或腎移植、全因死亡]。

1.7療效判定標準

1.7.1中醫證候療效判定標準[7]痊愈：中醫臨床癥狀及體征消失或基本消失，癥狀積分減少≥95%；顯效：中醫臨床癥狀及體征明顯改善，癥狀積分減少>70%；有效：中醫臨床癥狀及體征好轉，癥狀積分減少30%～70%；無效：中醫臨床癥狀及體征無明顯改善，甚至加重，癥狀積分減少不足30%。

1.7.2西醫療效判定標準[8]完全緩解：SCr較基線值穩定，24h-UTP<0.4 g/24 h，ALB≥35 g/L；部分緩解：SCr穩定，24h-UTP較峰值減少>50%，且<3.5 g/24 h，ALB≥30 g/L；無效：未達到完全緩解及部分緩解的標準，未見好轉。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

2 結 果

2.12組治療前后24h-UTP水平比較 2組治療12周及24周時24h-UTP水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后SCr、ALB水平比較 2組患者治療前及治療12周、24周血清SCr水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。2組治療12周及24周時血清ALB水平均明顯升高(P均<0.05)，且治療組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組特發性膜性腎病患者治療前及治療12周、24周SCr、ALB水平比較

2.32組治療前后血清TC、TG水平比較 2組治療12周時血清TC、TG水平均明顯降低(P均<0.05)，但2組比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組治療24周時血清TC、TG水平均明顯低于治療12周時(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組特發性膜性腎病患者治療前及治療12周、24周血清TC、TG水平比較

2.42組治療12周和24周中醫證候療效比較 治療24周2組中醫證候療效總有效率均明顯高于治療12周(P均<0.05)，治療組治療12周及24周中醫證候療效總有效率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組特發性膜性腎病患者治療12周和24周中醫證候療效比較

2.52組治療12周和24周臨床療效比較 治療24周2組臨床緩解率均明顯高于治療12周(P均<0.05)，治療組治療12周及24周臨床緩解率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組特發性膜性腎病患者治療12周和24周臨床療效比較

2.62組治療12周和24周不良反應和終點事件發生情況比較 2組均無終點事件發生。治療12周時，治療組不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)；治療24周時，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組特發性膜性腎病患者不良反應發生情況比較

3 討 論

IMN病因目前尚未明確，現有研究證實IMN的發生發展與免疫失調、抗體抗原復合物沉積、補體激活等的參與相關。2009年Beck等[9]報道約70% MN患者血清中檢出抗M型磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體。近幾年研究發現，足細胞和(或)基底膜表面自身抗原與IgG形成免疫復合物，通過激活補體，導致腎小球濾過膜受損，進而引起大量蛋白尿而出現腎病綜合征表現[10]。大多數IMN患者首先出現水腫而呈腎病綜合征表現。在一項超過56歲經腎活檢證實為IMN的116例患者研究中，發現76%的患者出現尿蛋白>3 g/24 h，55%患者有鏡下血尿，其中7例患者存在中度腎衰竭[11]。以腎病綜合征為主要表現的IMN患者部分會出現相關并發癥，如感染、血栓栓塞、急性腎衰竭、代謝紊亂，其中血栓栓塞是最常見的并發癥，50%～60%的IMN患者表現為下肢深靜脈血栓、腎靜脈血栓及肺栓塞[12]。目前臨床上治療IMN分為一般支持治療和免疫抑制治療。一般治療應在患者明確診斷時開始，并持續疾病治療全過程，包括：嚴格控制血壓，首選ACEI/ARB治療，以降低腎小球內壓，減少尿蛋白，從而提高自發緩解的機會；低鹽飲食和利尿控制水腫，他汀類藥物降低血脂；血清ALB<25 g/L，血栓發生風險明顯增加者需要給予抗凝治療[12]。IMN患者預后個體差異大，疾病演變表現為自發緩解和復發。約20%患者可自發完全緩解，另外約20%患者自發部分緩解，約30%患者腎功能尚可保持在穩定狀態，15%～30%患者存在復發，50%的患者持續存在腎病綜合征臨床表現，其中30%最后進展至終末期腎臟病[13]。

2019年KDIGO會議強調“目前只有皮質類固醇聯合烷化劑方案有證據表明可有效延緩IMN進入終末期腎病”[14]。雖然該方案在誘導腎病緩解和延緩腎臟病進展方面療效顯著，但避免不了激素、細胞毒性藥物的不良反應，并可能出現激素撤退后“反跳”現象。同時研究發現很多新型免疫抑制劑對IMN的治療有效，但仍處于臨床研究階段，療效、不良反應未明。由此急需探索新的治療手段，以便既可以降低激素等藥物不良反應發生率，又可取得較好的臨床療效，并被廣大患者所接受。在這樣的醫學背景下，中西醫結合治療IMN顯得尤為重要。中醫學并無IMN的記載，現代醫家認為IMN多歸屬“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇。有學者認為水腫、尿濁、虛勞的基本病機為脾腎虧虛，而IMN患者中辨證分型為氣陰兩虛及脾腎氣虛者居多。陳以平教授將本病主要分為濕熱瘀阻型和脾腎陽虛型，認為瘀血停滯貫穿病程始終[15]。目前雖然仍無統一公認的IMN中醫辨證分型標準，但多數醫家認為IMN中醫辨證多屬本虛標實證，脾腎氣虛為基本病機。

吾師程小紅教授團隊研究發現IMN患者中醫證候以本虛標實證為主，本虛證以脾腎兩虛型多見，兼夾血瘀、濕熱[16]?！端貑枴ぜ⑵酚涊d“腎主水，而制于脾土”，根據中醫五行相克理論，吾師在治療MN中審證求因，運用“培土制水”法，提倡重視“先天、后天之本”的調理，同時注重兼證的治療，加以化瘀除濕，故自擬健脾益腎方。方中黃芪健脾益氣、利水消腫，也可生血行滯，白術健脾燥濕，使脾胃升降有常，兩藥同用共補后天之本；熟地黃、酒萸肉滋補腎陰，填精益髓，培補先天之本，配合黃芪將補益之氣引入腎元，使陽升陰應；四藥合用共為君藥，共同培補先后天之氣，以復正氣。黨參善于健脾益肺，使脾運得健，中焦氣機升降有常，土茯苓健脾利水，祛濕消腫，炒山藥可補脾固腎，補養肝腎，三陰并補，上下同治，共為臣藥。君臣相伍，健脾除濕，補腎填精；佐以水陸二仙丹(金櫻子、芡實)健脾和胃、益腎固精，杜仲、牛膝補益肝腎增強補藥之力；當歸養血活血，姜黃下氣破血，虎杖清熱利濕散瘀，白花蛇舌草清熱利濕，四藥合用既可清利濕熱、活血行氣，又可散腎絡之瘀而不傷血分。諸藥合用，既可補益脾腎，又可清利濕熱、活血祛瘀，使標本同治。

現代藥理研究表明，黃芪能夠調節腎小球疾病患者的蛋白質代謝，白術多糖為白術治療腎性水腫最有效的成分，熟地黃也可降低尿蛋白，三者相配伍能夠顯著提高血漿白蛋白水平以及降低尿蛋白，改善腎臟功能[17]。茯苓健脾滲濕，配伍黃芪利水消腫效果更佳，還具有調節免疫作用[18]。金櫻子、芡實可有效降低尿蛋白[19]。當歸可降低血脂[20]。姜黃、虎杖及其提取物具有抗炎、抗氧化、器官保護、抗纖維化及利尿等作用[21-22]。南京中醫藥大學余承惠教授根據腎炎蛋白尿辨證，提出腎炎濕熱論，加用白花蛇舌草能明顯清利濕熱，抑制炎癥，降低尿蛋白[23]。

本研究共納入97例研究對象，觀察到治療組患者在治療12周及24周后臨床緩解率、中醫證候療效總有效率及血ALB水平均明顯高于同期對照組，24h-UTP明顯低于同期對照組，并隨治療周期延長，效果更顯著。很多研究也已經證實高血脂、高蛋白尿可加速腎小球硬化，降低血脂、尿蛋白水平能有效緩解患者腎病進程。本研究中，2組患者治療12周時TC和TG水平均明顯降低，但2組間比較差異無統計學意義；在治療24周時，2組患者TC和TG水平均繼續降低，且治療組明顯低于對照組，提示中藥長期應用更有利于調節血脂水平。同時治療組治療12周時不良反應發生率顯著低于對照組，在治療24周時2組患者不良反應發生率比較無明顯差異，考慮與激素逐漸減量及中藥減毒作用有關，本研究隨訪期間無進入終點事件及死亡患者。

水腫是IMN的主要表現，《素問·至真要大論》云“諸濕腫滿，皆屬于脾”“其本在腎，其末在肺”，認為肺、脾、腎與水腫發生關系密切。而“腎主水，為封藏之本”，“脾主運化，為制水之臟”，脾失運化不能輸布水谷精微，腎失封藏則開闔失司，精微物質下泄，小便不利而發水腫、蛋白尿。西醫認為腎性水腫主要是因為腎病綜合征時大量蛋白從小便丟失，導致低白蛋白血癥，使血漿膠體滲透壓下降，水分從血管內進入組織間隙而出現水腫。中醫認為“腎主水，而制于脾土”，本課題組應用“培土制水”治療水腫，雖無利尿藥，但水腫消退，考慮因其有減少蛋白尿、升高血ALB作用，可能通過減少蛋白尿、升高血ALB及血漿膠體滲透壓而達到利尿目的，是“腎氣足則精關固守，脾氣足則固攝有權”的體現。

本研究表明，選用以“培土制水”法為理論基礎的自擬健脾益腎方聯合西醫治療Ⅰ～Ⅱ期IMN，可提高臨床緩解率及中醫證候療效總有效率，可有效降低患者尿蛋白，升高血ALB水平，且隨著用藥時間的延長，可降低IMN患者的血脂水平，可減輕激素及免疫抑制劑的毒副作用。但本研究例數較少，并且臨床觀察及隨訪時間有限，無法說明該方聯合西醫治療的長期療效，后期需要更長時間的隨訪證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。