利奈唑胺用于耐多藥肺結核治療的不良反應分析

周付成 王家猛 陳茂偉

（宿遷市鐘吾醫院，江蘇 宿遷 223800）

結核病為臨床常見傳染性疾病，抗病毒治療為該病基礎治療方案，但近年來結核分枝桿菌耐藥性逐漸增強，多表現出≥1種藥物耐藥情況，治療難度較大，可能會出現結核分枝桿菌清除效果不滿意、治療周期延長等情況。利奈唑胺為人工合成的惡唑烷酮類抗生素，屬高級別抗菌藥物，對需氧革蘭陽性球菌感染具良好抗菌效果，對厭氧菌同樣具有一定抗菌活性，在結核病治療中具有顯著抗菌效果[1]。2016年世界衛生組織將利奈唑胺列為C組藥物，確認其在耐多藥肺結核中的治療效果，多將其用于利福平耐藥、長療程耐多藥肺結核聯合治療中，以提升耐多藥肺結核治療效果。但在應用利奈唑胺治療期間，易發生藥物不良反應，出現周圍神經炎、惡心嘔吐等癥狀，影響治療完整性。有研究發現[2]，不同特征患者，其在應用利奈唑胺治療期間不良反應發生率存在明顯差異。為此，本次研究回顧性分析我院2020年1月至2021年12月期間45例應用利奈唑胺治療出現不良反應的耐多藥肺結核患者臨床資料，分析其治療期間不良反應特征，旨在為臨床利奈唑胺治療安全管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2020年1月至2021年12月期間45例應用利奈唑胺治療出現不良反應的耐多藥肺結核患者臨床資料，男性24例、女性21例，年齡16～79歲，平均（45.34±6.11）歲；結核病病程1～16個月，平均（8.41±2.00）個月；肺結核類型：雙側肺部空洞29例、單側肺部空洞10例、無肺部空洞6例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡≤65歲。②符合耐多藥肺結核診斷標準[3]。③結核菌檢測（分子生物學檢驗、涂片檢驗等）陽性。④臨床資料完整。排除標準：①利奈唑胺耐藥。②妊娠或哺乳期婦女。③合并精神系統疾病。④血液系統疾病。⑤心功能不全。⑥肝臟、腎臟功能衰竭。⑦獲得性免疫缺陷綜合征。

此次研究已通過本單位倫理審查委員會審核，符合醫學倫理要求。

1.3 方法 統計患者不良反應類型，包括神經系統（周圍神經炎、視神經炎、失眠、頭痛、味覺改變），血液系統（血小板減少、血小板及粒細胞減少、三系細胞減少、貧血），代謝障礙（高乳酸血癥或乳酸酸中毒），消化系統（惡心嘔吐、肝損傷、腹瀉），皮膚及附件（皮疹）。統計患者發生不良反應后處置、轉歸情況。收集患者一般資料，包括性別（男、女），年齡（≤45歲、＞45歲），體質量（≤60 kg、＞60 kg），利奈唑胺起始劑量[600 mg（bid）、600 mg（qd）]，病程（≤8個月、＞8個月）。

1.4 觀察指標 ①分析耐多藥肺結核患者應用利奈唑胺治療期間不良反應特征及處置、轉歸情況。②分析不同特征患者利奈唑胺治療不良反應發生率差異性。

1.5 統計學方法 采用的數據統計軟件為SPSS 24.0。用率（%）表示計數資料，用（）表示計量資料，并分別用χ2檢驗、t檢驗；P＜0.05為統計學結果驗證標準。

2 結果

2.1 利奈唑胺不良反應類型 45例患者中，共發生不良反應5 1 次，不良反應主要涉及神經系統（43.14%）、血液系統（35.29%）、代謝障礙（3.92%）、消化系統（13.73%）、皮膚及附件（3.92%），其中神經系統、血液系統不良反應發生率最高；不良反應類型比較中，其中不良反應發生率前3名分別為周圍神經炎（31.37%）、血小板減少（22.53%）、惡心嘔吐（9.80%）。見表1。

表1 利奈唑胺不良反應類型

2.2 不良反應發生時間及處置轉歸情況 不良反應主要發生于治療后1～3個月。見表2；51次不良反應中，共計嚴重不良反應14次（27.45%），包含1次視神經炎（經停藥或對癥治療后，視力均逐漸恢復），18次血液系統不良反應（13次停藥、5次未停藥，經藥物治療或輸注血漿后均好轉），1次肝損傷（停藥，經保肝降酶治療后好轉），2次乳酸酸中毒（均停藥，停藥3 d、5 d后指標恢復正常）。一般不良反應共計37次（72.55%），包含21次神經系統癥狀，其中 16次周圍神經炎（未停藥，9次接受營養神經治療后改善，余7次周圍神經炎營養神經后無明顯改善），1例視神經炎，2次味覺改變（未停藥，接受營養神經治療后改善），1次失眠及1次頭痛（未停藥，經鎮靜催眠藥物治療后改善），5次惡心嘔吐、1次腹瀉（未停藥，經止瀉、止吐等治療后癥狀緩解），2次皮疹（停藥后指標恢復正常，后繼續用藥）。

表2 不良反應發生時間

2.3 不良反應發生特征 男性不良反應發生率為58.82%，與女性41.18%相近（P＞0.05）；年齡≤ 45歲不良反應發生率為54.90%，與＞45歲45.10%相近（P＞0.05）；體質量≤60 kg不良反應發生率為64.71%，較體質量＞60 kg的35.29%高（P＜0.05）；起始用藥劑量為600 mg（bid）不良反應發生率為76.47%，較600 mg（qd）的23.53%高（P＜0.05）；病程≤8個月不良反應發生率為47.06%，與＞8個月的52.91%相近（P＞0.05）。見表3。

表3 不良反應發生特征

3 討論

耐多藥肺結核為結核病治療重點，發生原因與細菌基因突變、固有耐藥機制等因素有關，具有治療病程長、治療費用高、病死率高等特點，且耐藥數量多，治療難度隨之增加。利奈唑胺為第一個人工合成的惡唑烷酮類抗生素，2007年于我國臨床應用，經多年臨床研究表示，該藥對多重耐藥肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌等多種耐藥革蘭陽性球菌均具強大抑菌作用。其在治療中，會作用于翻譯系統起始階段，與細菌50S核糖體亞單位相結合，通過阻止70S起始復合物形成、抑制mRNA與核糖體連接，以抑制細菌蛋白質的合成。因該藥抗菌過程較獨特，因此無其他抗菌藥物交叉耐藥情況。該藥口服后完全吸收，生物利用度為100%，且組織、體液穿透性好，在皮膚、肌肉、肺部、腦脊液等組織中均具較高濃度[4]。但在該藥治療期間，不良反應發生率偏高，部分嚴重不良反應患者需要通過停藥、對癥治療，以保證治療安全性，可能會影響耐多藥肺結核抗菌治療完整性及治療效果。因此，了解利奈唑胺對耐多藥肺結核患者治療不良反應情況，對可防控不良反應予以重點干預為本次研究目的。

3.1 利奈唑胺不良反應類型及嚴重程度 本次研究結果顯示，45例患者中，共發生不良反應51次，不良反應主要發生于治療后1～3個月，其中嚴重不良反應 14次（27.45%），包括視神經炎、血液系統、肝損傷、乳酸酸中毒，分析原因如下。

視神經炎：利奈唑胺對視神經損傷原因尚不清晰，但一般認為可能與利奈唑胺對線粒體功能影響有關[5]。因線粒體結構與細菌相似，在應用利奈唑胺治療過程中，可能會干擾線粒體功能，出現線粒體蛋白合成能力下降情況。視神經對線粒體蛋白依賴性較強，若出現線粒體蛋白含量下降，進而會造成患者視神經損傷，出現視力下降癥狀[6]。本次研究中，出現1例嚴重視神經炎癥狀，經停藥或對癥治療后，視力均逐漸恢復，另1例視神經炎患者為輕癥，未停藥，經營養神經治療后癥狀改善。提示在對耐多藥肺結核患者治療中，需定期進行患者視力水平檢查，以便及時發現其視神經炎癥狀并盡早干預，以減輕其視神經炎損傷。

血液系統不良反應：血液系統不良反應與利奈唑胺治療中可逆性骨髓抑制、免疫介導下的紅細胞生成抑制、血小板破壞作用有關[7-8]。本次研究結果顯示，18次血液系統不良反應程度均嚴重，其中13次接受停藥干預，但患者經藥物治療或輸注血漿后癥狀均有改善。提示在應用利奈唑胺治療中，需定期進行患者血細胞水平監測，若血細胞下降程度較輕，可在不停藥下進行相關治療，但若血細胞下降速度較快，需立即停藥并實施針對性治療，以促進其血細胞水平恢復。

肝損傷：本次研究中，肝損傷發生率相對較低，但不良反應程度較嚴重，但目前為止，在應用利奈唑胺治療中肝損傷發生原因尚不清晰[9-10]。提示在應用利奈唑胺治療中，需加強患者肝功能監測，同時避免使用會增加肝臟損傷藥物治療，以保持其肝功能 穩定性。

乳酸酸中毒：利奈唑胺引發乳酸酸中毒原因，可能與該藥會抑制線粒體蛋白合成能力有關，出現惡心、嘔吐、腹瀉、低碳酸血癥等情況，需要立即停藥[11]。本次研究結果顯示，乳酸酸中毒后，停藥 3～5 d其各項指標均恢復正常。

3.2 利奈唑胺不良反應發生原因分析 本次研究以患者一般資料為基礎進行利奈唑胺不良反應原因分析，結果顯示，體質量、利奈唑胺初始使用劑量，均會影響其不良反應發生率，考慮原因如下。

體質量：本次研究結果顯示，體質量≤60 kg不良反應發生率為64.71%，較體質量＞60 kg的35.29%高，提示較低體質量水平患者更易發生利奈唑胺不良反應。分析原因為耐多藥肺結核屬高消耗疾病，患者易出現營養不良情況，且若其體質量水平較低，提示患者可能存在營養不良、自身免疫異常等情況，影響自身免疫能力對細菌清除作用，增加抗菌治療難度，延長藥物治療周期，出現利奈唑胺不良反應耐受性低情況，增加不良反應發生率及不良反應嚴重程度，與聶文娟等[12]學者研究結果一致。因此在應用利奈唑胺治療前，需對低體質量、營養不良患者進行營養支持，以提升其利奈唑胺治療耐受性。

初始使用劑量：本次研究結果顯示，起始用藥劑量為600 mg（bid）不良反應發生率為76.47%，較 600 mg（qd）的23.53%高，提示初始負荷劑量加重，會影響機體對該藥耐受度下降情況，在用藥后短時間內即可發生用藥不良反應。提示在對耐多藥肺結核治療中，初始用藥劑量可選擇600 mg（qd），以降低藥物不良反應發生率。

綜上，利奈唑胺在對耐多藥肺結核治療中，不良反應多發生于治療后1～3個月，周圍神經炎、血小板減少、惡心嘔吐為主要不良反應，嚴重不良反應主要為視神經炎、血液系統、肝損傷、乳酸酸中毒，不同體質量、起始用藥劑量均會影響不良反應發生率。