抗核抗體與主動脈壁間血腫發生的相關性分析

張靜波，史堅，楊靜云，冉繼鵬，劉子騰，張莎莎

(保定市第一中心醫院心臟血管外科，河北 保定 071000)

主動脈壁間血腫(variants intramural hematoma, IMH)占急性主動脈綜合征的5%～25%，其特征是主動脈壁內出血，無內膜瓣或假腔及內膜撕裂[1-2]。目前IMH的危險因素，包括高血壓、主動脈中層異常等[1]。有研究顯示，炎癥反應參與了急性主動脈綜合征的發生[3],而免疫反應在炎癥過程中發揮關鍵的保護作用[4]。其次，約有1/3 IMH患者有動脈粥樣硬化[5]，因此，推斷動脈粥樣硬化可能參與了IMH的發生。研究表明，免疫調節的失調可導致動脈粥樣硬化的產生[6]，并且與動脈粥樣硬化的不穩定有關[7]?？购丝贵w(antinuclear antibodies, ANAs)作為“初始自身免疫”因子，可能與炎癥反應及動脈粥樣硬化有關[8]。既往研究顯示，與正常冠心病患者相比，嚴重冠心病患者的ANAs陽性更為普遍，這種相關性可能是一個潛在的有價值的指標，ANAs陽性可能增加冠狀動脈疾病的風險[7,9]。Solow等[6]報道，ANAs可能涉及不同于傳統危險因素的途徑，如內皮細胞和免疫系統的失調。目前尚無關于全身自身免疫反應與IMH發生的相關報道?，F通過對IMH患者及同時期年齡匹配的健康患者血漿進行比較，明確ANAs與IMH發生的相關性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究納入2018年11月至2020年7月就診于保定市第一中心醫院心臟血管外科診斷為IMH的患者88例為試驗組，均行主動脈全程增強CT檢查確診[1]。排除標準：(1)已診斷的自身免疫性疾病;(2)應用免疫治療藥物;(3)甲狀腺疾??；(4)慢性感染；(5)外傷；(6)腫瘤。對照組由經過年齡匹配成功的88名胸痛但經主動脈全程增強CT檢查排除主動脈疾病患者組成。本文為回顧性研究，由于未涉及泄漏患者的姓名及個人情況，故無患者及家屬知情同意書。本研究獲保定市第一中心醫院倫理委員會批準([2020]048)。本研究共收錄96例IMH患者作為試驗組，排除合并自身免疫疾病的患者2例，慢性感染患者1例，甲狀腺疾病患者3例，外傷患者1例，腫瘤患者1例，試驗組最終入選88例。對照組由同期經過年齡性別匹配成功的88名胸痛但經主動脈全程增強CT檢查排除主動脈疾病患者組成，故年齡基線水平差異無統計學意義。對照組中胃食管反流病21例，胸膜炎16例，肋間神經痛20例，肋軟骨炎15例，心臟神經癥16例。

1.2 研究方法

收集有關人口統計學特征、合并癥、生化檢查和藥物治療的數據。所有患者入院后第1天空腹檢測外周血ANAs水平，按Euroimmun AG免疫熒光法說明書要求檢測ANAs，滴度>1∶100為陽性。比較2組間ANAs的差異。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況及實驗室檢查

試驗組患者中吸煙、高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化及入院血壓等發生率高于對照組，且白細胞、C-反應蛋白、高敏肌鈣蛋白、D-二聚體高于對照組(表1和表2)。

表1 受試者的一般情況(n=88)

表2 受試者的實驗室檢查(n=88)

2.2 2組間免疫指標比較

88例對照組受試者中，16例(18.18%)ANAs陽性，3例(3.41%)抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)陽性，88例試驗組中，48例(54.55%)ANAs陽性，12例(13.64%)ANCA 陽性，2組間差異有統計學意義(表3)。

表3 2組間免疫指標(n=88)

2.3 IMH的獨立危險因素

對自變量吸煙史、高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、ANAs、ANCA進行賦值, 并將因變量存在IMH賦值為1,不存在IMH賦值為0(表4)。

表4 多元Logistic回歸分析變量賦值

表5 IMH患者的危險因素

3 討論

IMH屬于急性主動脈綜合征，在主動脈中膜層產生血腫，沒有內膜破口及假腔形成[5]。與急性主動脈綜合征一致，其發生率隨年齡增長而增高，部分可進展為主動脈夾層，嚴重可致死亡[10]。既往研究表明，急性主動脈綜合征生物標志物包括肌鈣蛋白T、中性粒細胞/淋巴細胞比值、炎癥因子(C-反應蛋白、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α)、血清基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9, MMP9)和MMP12等，但均需進一步研究，而針對IMH生物標志物的文獻目前仍然缺乏[11]。

本研究中，IMH患者ANAs陽性率高達54.55%，高于對照組?？紤]ANAs可能參與了主動脈內膜的損傷過程。ANAs作為自身免疫的起始因子，與人群中的全因病死率直接相關[12]。在一些重要報道中，ANAs參與了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[9]、靜脈血栓性疾病[13]及周圍動脈疾病[14]等血管疾病的發生發展。Pertovaara等[8]研究顯示，ANAs陽性患者血管的順應性及彈性下降，動脈壁發生了早期的結構變化。此外，有研究[6,15]表明，ANAs與血管內皮相關的可溶性血管細胞黏附因子(soluble cell surface adhesion molecules, sVCAM-1)及可溶性細胞間黏附因子(soluble intracellular adhesion molecules, sICAM-1)等密切相關，考慮ANAs可能與血管內皮相關因子共同參與了血管壁完整性的改變。

炎癥反應是已知的主動脈綜合征的危險因素，參與了IMH的發生發展[3]。本研究中，白細胞計數是IMH的獨立危險因素。IMH發生過程中反復出現炎癥反應，血管壁反復出現促炎因子，可能導致炎癥調節障礙，從而進一步增加主動脈壁局部損傷，刺激循環中ANAs釋放。同時，動脈粥樣硬化為IMH的獨立危險因素，考慮動脈粥樣硬化可導致主動脈內膜完整性發生改變[16]。ANAs大量釋放可能由于動脈粥樣硬化急性改變所致[7]。

ANCA是一組針對中性粒細胞胞漿顆粒中主要表達的蛋白質的自身抗體。ANCA可引起中性粒細胞活化，導致小血管內皮損傷。因此認為ANCA是ANCA相關血管炎的生物標志物[17]。ANCA相關血管炎一般發生在系統性小血管炎中，大血管中發現較少。本研究中2組患者間ANCA水平差異雖有統計學意義，但水平較低，僅占13.64%，不除外假陽性結果。也有可能存在具有ANCA相關性血管炎患者，但尚未確診。

本研究中，正常對照組ANAs陽性率為18.18%，較既往研究中保定市正常人群ANAs陽性率(14.01%)偏高[18]，可能與對照組為胸痛人群，胸痛患者可能存在非主動脈綜合征的其他疾病。

本研究存在一定的局限性，首先，ANAs是病因還是癥狀以及ANAs在預后方面的作用尚需進一步研究。其次，本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較少，故結果可能存在偏倚,尚需進一步更大規模的臨床研究支持。

目前，IMH的發生與免疫因子方面的研究較少，本研究證實，免疫反應參與了IMH的發生，為未來進一步研究提供了一定的理論基礎。