傾向性評分匹配評估益心舒片聯合托拉塞米對充血性心力衰竭的療效

王兆元

目前臨床治療充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF)以藥物為主，包括β受體阻滯劑、利尿劑等[1]。托拉塞米為常用的利尿劑之一，可通過抑制Henle襻的Na+-K+-2Cl-，起到強效利尿作用，進而改善CHF患者左心室舒張功能，廣泛應用于CHF的治療中[2]。但由于部分CHF患者水鈉潴留較為嚴重，需要大劑量用藥才能改善心功能，加上利尿劑抵抗的發生，導致患者治療效果受限，心功能改善并不理想[3]。因此在使用托拉塞米的同時聯合其他藥物治療，對改善患者心功能尤為重要。祖國醫學認為CHF主因心陰虧損、氣行受阻所致，引起水飲、瘀血、痰濁，以致病情遷延難愈，應以益氣活血養陰為主治[4]。益心舒片由五味子、黃芪、人參等中藥制成，具有活血化瘀、養陰生津之效，可有效擴張冠脈，提高心肌耐缺氧能力[5]。結合益心舒片的特點，考慮將其聯合托拉塞米用于CHF患者的治療中，可進一步提高治療效果。鑒于此，本研究就益心舒片聯合托拉塞米在CHF患者中的治療效果作以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析，收集2018年12月至2021年8月醫院接受托拉塞米治療的95例CHF患者資料納入對照組；收集同期醫院接受益心舒片聯合托拉塞米治療的73例CHF患者資料納入觀察組。診斷標準：西醫診斷：CHF符合《內科學(第9版)》[6]中相關診斷；中醫診斷：符合“喘癥”、“胸壁”范疇[7]，中醫證型為氣陰兩虛血瘀證，主癥：喘息、氣短、心悸、乏力，次癥：口渴咽干、口唇紫暗，舌脈：舌質暗紅或紫暗，舌體瘦，脈細數；符合主癥、次癥各2項，結合舌脈則可診斷為氣陰兩虛血瘀證。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)符合上述中西醫診斷標準；(2)美國紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)[8]分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：(1)合并心肌梗死、心臟瓣膜病等其他心血管疾??；(2)合并腦卒中、腦出血等腦血管疾??；(3)合并惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全；(4)患有流行性出血熱、休克等可引起無尿的疾??；(5)對研究藥物過敏的患者。

1.3 傾向性評分匹配 用傾向性評分匹配分析2組患者年齡、性別(男、女)、體重指數(body mass index，BMI)、合并癥[高血壓(收縮壓/舒張壓≥140/90 mm Hg)、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L)、高脂血癥(總膽固醇≥6.2 mmol/L 或三酰甘油≥2.3 mmol/L)]、NYHA分級(Ⅱ級、Ⅲ級)、疾病類型(左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭)。

1.4 治療方法 2組患者入院后均囑其臥床休息，限制水、鈉攝入，予以低流量吸氧，積極控制血壓、血糖等；同時給予β受體阻滯劑、RAAS抑制劑、正性肌力藥治療，如口服卡托普利(海南益爾藥業，生產批號：20180308，規格：12.5 mg)12.5 mg，2～3次/d；口服酒石酸美托洛爾膠囊(山東華魯制藥，生產批號：20180521，規格：25 mg)25 mg/次，2次/d。連續治療2個月。

1.4.1 對照組：口服托拉塞米片(江蘇蘇中藥業集團股份，生產批號：20180413，規格：10 mg/片)，起始劑量10 mg，1次/d(清晨)，根據患者病情調整劑量，每日不超過200 mg。連續治療2個月。

1.4.2 觀察組：口服益心舒片(江蘇康緣藥業股份，生產批號：20180125，規格：0.4g/片)2片，3次/d，連續治療2個月。

1.5 觀察指標 (1)治療前、治療2個月，參照《中藥新藥臨床指導原則(2002版)》[9]評估患者主癥中醫證候積分，包括喘息、氣短、心悸、乏力，每項根據無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、中度癥狀依次積分0分、2分、4分、6分。(2)治療前、治療2個月，采用U8B型心電多普勒超聲檢測儀(深圳市科曼醫療設備)測定患者左心射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)；采集患者空腹靜脈血5 ml，離心分離10 min，轉速4 000 r/min，半徑8 cm，采用化學發光法測定血清N末端B型利鈉肽前體(N-terminal B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)水平，試劑盒夠自湖南辰納生物科技；在一天中的同一時間對每位患者進行6 min步行試驗(6-minute walk test，6MWT)，記錄患者步行距離。(3)記錄患者頭痛眩暈(患者主訴頭痛，伴有明顯外物或自身旋轉感)、惡心嘔吐(患者主訴有惡心感，有胃內容物經口嘔出)、低血壓(測量收縮壓<90 mm Hg，舒張壓<60 mm Hg)、便秘腹瀉(排便發生改變，出現排便次數減少或增多、糞便性狀改變)等不良反應。

2 結果

2.1 傾向性評分匹配結果 傾向性評分匹配前，2組患者年齡、合并高血壓、合并糖尿病、NYHA分級比較(P<0.05)；經傾向性評分匹配共配對成功43對，匹配后2組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 傾向性評分匹配結果

2.2 中醫證候積分比較 治療2個月，匹配后2組患者主癥中醫證候積分低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 匹配后2組中醫證候積分比較 n=43,分,M(P25，P75)

2.3 藥物不良反應比較 治療期間匹配后2組患者不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 匹配后2組藥物不良反應比較 n=43,例(%)

2.4 心功能指標比較 治療2個月，匹配后2組患者LVEF、6MWT高于治療前，NT-proBNP低于治療前，且觀察組LVEF、6MWT高于對照組，NT-proBNP低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 匹配后2組心功能指標比較比較

3 討論

托拉塞米屬于Na+-K+-2Cl-同向轉運抑制劑，可減少CHF患者體內Na+、K+、Cl-的重吸收，促進尿鈉排泄，進而減少靜脈回流，降低心臟前負荷，且其利鈉作用也能緩解動脈血管壁張力，減輕心臟后負荷[10]。但部分患者存在利尿劑抵抗，需要加大利尿劑劑量或連續使用以維持利尿、改善心功能的效果，而大量使用托拉塞米會減少有效血容量，引起低血壓、電解質紊亂等發生，不利于患者預后[11]。因此在托拉塞米的基礎上聯合其他藥物治療，對改善患者心功能、改善疾病預后具有重要臨床意義。

祖國醫學將CHF歸于“喘證”、“胸痹”范疇，認為病變在心，涉及肺、脾、腎臟，心陰虧損，日久引起腎陰、腎氣虧虛，氣虛則血行推動無力，引起血瘀[12]。益心舒片源于生脈散，在五味子、麥冬、人參的基礎上，增加了山楂、黃芪、丹參、川芎，具有益氣活血、養陰生津之效[13]。結合益心舒片的藥理作用，考慮將其聯合托拉塞米應用于CHF患者的治療中，可進一步提高臨床療效。本研究發現，益心舒片聯合托拉塞米治療CHF，可有效減輕患者氣喘、心悸等癥狀。分析原因在于益心舒片中人參味甘，可補氣益肺、復脈固脫；黃芪可補氣消腫、行滯通痹；五味子可益氣生津、收斂固澀；麥冬可養陰生津、潤肺除燥，以上為君藥；丹參可活血祛瘀；川芎可活血行氣；二者為臣藥；佐以山楂，山楂味酸、甘，性微溫，可行氣消瘀、消食健脾；諸藥合用，標本兼施，化瘀通脈，益氣養陰，胸痹、喘息得以自除[14,15]。

LVEF是評估心臟左心室收縮功能的指標，廣泛應用于臨床評估心力衰竭病情與預后[16]。NT-proBNP是臨床用于評估心功能的重要指標，是在心肌細胞增大時，因心室壁受牽拉而釋放至外周血中，其水平升高提示心功能減弱；6MWT主要用于評估CHF患者運動耐量，間接反映患者心臟功能[17]。因此本研究觀察了2組患者治療前后LVEF、NT-proBNP、6MWT，結果發現，益心舒片聯合托拉塞米治療CHF，可顯著改善患者心臟功能。分析原因在于，五味子具有β受體阻滯作用，可增強CHF患者心肌收縮力，起到改善血管張力、促進微循環的作用；同時五味子還能增強心肌細胞內代謝酶活性，促進心肌細胞能量代謝，進而為心肌提供營養，改善心臟功能[18]。麥冬具有抗心肌缺血的作用，可增強CHF患者心臟泵血能力，并且能抑制心肌氧自由基的產生，進而修復受損的心肌細胞；此外，麥冬還能修復缺血心肌的線粒體膜、核膜，保護心肌細胞活性，繼而改善心臟功能[19]。廖禹程等[19]通過動物研究發現，人參能提高大鼠心肌順應性，改善心肌收縮、舒張功能，進而增加冠狀動脈血供，改善心肌缺血、缺氧。山楂中的山楂聚合黃酮具有抗動脈粥樣硬化作用，可減少心肌耗氧量，提高氧利用率，進而改善患者心功能[20]。黃芪可起到強心作用，并且對血管內皮細胞具有保護作用。丹參改善微循環，進而增強患者心臟功能[21]。川芎可為心肌細胞供氧，增強心肌收縮、舒張功能[22]。將益心舒片聯合托拉塞米應用于CHF患者，可從不同作用機制改善患者心臟功能，進而提高治療效果。

最后本研究觀察了2組不良反應情況，發現，益心舒片聯合托拉塞米治療CHF未增加不良反應發生率，考慮主要是由于益心舒片為中成藥制劑，嚴格依據藥物配伍適應癥與禁忌癥，毒副作用少，安全性高。但本研究也存在一定局限，如臨床觀察時間較短，未長期隨訪患者，觀察患者遠期預后，此外益心舒片主要適用于氣血兩虛證CHF患者，雖然療效顯著，但受證型的限制，未來仍需對中成藥治療CHF進行深入研究。

綜上所述，益心舒片聯合托拉塞米治療CHF，可顯著改善患者心臟功能，降低NT-proBNP水平，療效顯著，且安全性好。