重組人血管內皮抑制素注射液同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床效果

瞿玲鳳 趙景勝 羅家順

1.吉首大學醫學院，湖南湘西 416000；2.吉首大學一附屬醫院腫瘤科，湖南湘西 416000

肺癌新發和死亡病例居我國癌癥榜首[1]，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占新發肺癌病例的85%左右，是最常見的亞型，首次診斷時約30%的NSCLC 為Ⅲ期[2]。局部晚期非小細胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC）包括無法切除的ⅢA-N2、ⅢB 和ⅢC期[3]，大約占所有肺癌的15%[4]。同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）在世界范圍內已被廣泛用于Ⅲ期不可切除的NSCLC 患者的綜合治療，基于PACIFICⅢ期臨床研究結果，PACIFIC 方案（cCRT 后12 個月的Durvalumab 免疫鞏固）在2018 年成為新的標準治療策略[5]，但Durvalumab 藥物價格昂貴，超出了大部分患者的經濟承受能力[6]，相當部分患者因經濟困難不能承受免疫治療費用，因此限制了免疫治療的使用。提高cCRT 療效，可能進一步提高PACIFIC 方案的療效。因此，這就需要在cCRT 的基礎上提高LANSCLC的療效。本研究對予重組人血管內皮抑制素注射液同步放化療治療的LANSCLC 患者的臨床療效及不良反應進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年11 月至2020 年12 月吉首大學第一附屬醫院腫瘤科49 例LANSCLC 住院患者的臨床資料，根據放化療期間是否予重組人血管內皮抑制素注射液同步治療將其分為研究組（23 例）和對照組（26 例），研究組予重組人血管內皮抑制素注射液同步放化療治療，對照組予cCRT 治療。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批[倫審批號：2018 年倫審（1）號]。研究組中，男21 例，女2 例；年齡40～73 歲，平均（59.87±9.13）歲；肺癌類型：鱗癌16 例，腺癌6例，鱗腺癌1 例；TNM 分期：Ⅲa 期8 例，Ⅲb 期12例，Ⅲc 期3 例。對照組中，男24 例，女2 例；年齡37～77歲，平均（58.62±9.41）歲；肺癌類型：鱗癌22 例，腺癌2 例，鱗腺癌2例；TNM 分期：Ⅲa 期8 例，Ⅲb 期13 例，Ⅲc 期5例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①具有可測量或可評價的腫瘤病灶，經病理確診為NSCLC，且根據美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版肺癌臨床分期標準[7]分為Ⅲ期者；②無放化療禁忌證，接受cCRT 治療模式；③卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分[8]＞60 分，可配合完成治療者。排除標準：①有其他惡性疾病腫瘤病史者；②無復查影像學資料，無法評估療效者；③合并嚴重心、肺、腦等疾病，影響預期生存者。

1.2 方法

1.2.1 對照組 ①化療方案：紫杉醇脂質體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，生產批號：117050209、117100109、117120809、118071009、119050 609、119121009、120010221、218060209、218110509、219 040309、219101009、220020121、220050109）135 mg/m2，d1；順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460，生產批號：8A002A89、8A004A89、8K034A89、8L036A89、8L039A89）75 mg/m2，分3 d 使用（d1～3），21 d 為1 個周期，執行2 個周期，調強放療期間同步執行，同時給予護心、護胃、營養支持治療及對癥止嘔治療。

②放療方法：調強適形放療，所有患者都采用個體化體模及體罩固定，進行螺旋CT 定位掃描，掃描范圍從下頜下緣至肝下緣。層厚5 mm，層距為0。共掃描5 組。自然呼吸平掃1 組，自然吸氣未增強掃描2 組，自然呼氣未增強掃描2 組。掃描完成后，圖像傳輸到瓦里安Eclipse 計劃系統制作放療計劃，在每組圖像上勾畫靶區，包括肺部原發灶腫瘤區（gross tumor volume，GTV）、臨床靶區（clinical target volume，CTV）（GTV 外放0.5 cm）、計劃靶區（planning target volume，PTV）（CTV 外放0.5 cm）、累及淋巴結區域（gross tumor volume of lymph nodes，GTVnd）、計劃累及淋巴結靶區（planning gross tumor volume of lymph nodes，PGTVnd）（GTVnd 外放0.5 cm），PTV 與PGTVnd 融合后為最終靶區PTV1。靶區劑量50.0～72.6Gy/25～36次，中位劑量60 Gy/30 次，2.0～2.3 Gy/次，5 次/周。

1.2.2 研究組 在化療階段增加重組人血管內皮抑制素注射液（商品名：恩度，山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字S20050088，生產批號：201707034、201712072、201806038、201809063、201812079、201904 013、201909042、201912072、202003017、2020004026），具體方法為：重組人血管內皮抑制素注射液：30 mg/d，持續靜脈泵入，連續給藥7 d，21 d 為1 個周期，與化療同步，其余同步放化療方案同對照組。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組患者的臨床表現、復查的影像學資料、生存情況，比較兩組患者的客觀有效率（objective responserate，ORR）、中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS），1 年生存率、2 年生存率、中位生存時間（overall survival，OS）及不良反應發生情況。

①放化療結束后4 周內根據復查胸部CT 等影像學資料評估近期療效，使用RECIST 實體瘤客觀療效評定標準[9]，主要分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partialresponse，PR）、穩定（stabledisease，SD）、進 展（progression disease，PD），ORR=CR+PR。CR：全部腫瘤病灶消失，維持4 周；PR：縮小30%以上，維持4 周；SD：介于PR 和PD 之間；PD：病灶增加20%，或出現新病灶。②遠期療效評價中位PFS、1 年生存率、2 年生存率、中位生存時間。PFS：自放化療開始至腫瘤出現任何進展（轉移或局部進展）的時間；OS：自放療開始至死亡或最后隨訪的時間。③不良反應評定按美國國家癌癥研究所不良事件通用毒性標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0，NCI-CTCAE 4.0）[10]分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較使用t 檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法計算，差異性檢驗采用log-rank法。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效的比較

49 例患者均可評價療效，兩組患者的近期療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者的ORR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者遠期療效的比較

隨訪截至2022 年3 月1 日，中位隨訪時間36.07 個月，生存狀態隨訪率100%。兩組的中位PFS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組的1 年生存率、2 年生存率、中位生存時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2、圖1～2）。

表2 兩組患者遠期療效的比較

圖1 兩組無進展生存率的比較

圖2 兩組總生存率的比較

2.3 兩組患者不良反應的比較

兩組患者在整個治療過程中均能耐受相關不良反應。兩組的不良反應主要包括骨髓抑制、消化道反應、放射性肺炎及食管炎。多為Ⅰ、Ⅱ級反應。骨髓抑制主要為白細胞減少，僅觀察組中1 例因血小板減少所致的Ⅲ度骨髓抑制，消化道反應主要為惡心、嘔吐，僅對照組1 例腹瀉所致Ⅱ級消化道反應。兩組的放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反應的不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應的比較（例）

3 討論

對于LANSCLC，目前，cCRT 在世界范圍內已被廣泛用于Ⅲ期不可切除的NSCLC 患者的綜合治療。在我國，以鉑類為基礎的雙藥化療與放療同步或序貫是治療Ⅲ期不可切除的NSCLC 的標準治療方案。然而，盡管優化了治療方案，接受這種治療的NSCLC 患者的中位PFS 仍較短，達8～10 個月，5 年生存率約為15%[4]。因此，需要尋求新的治療方案，進一步提升療效。相關PACIFIC Ⅲ期臨床研究顯示：Ⅲ期不可切除的NSCLC 患者放化療后使用PD-L1 抑制劑Durvalumab 免疫治療與安慰劑比較，顯著提高了OS（中位OS 未達到vs.28.7 個月，P＝0.002 51，數據截至2018 年3 月22 日）和PFS（中位PFS 16.8 個月vs.5.6 個月，P＜0.000 1，數據截至2017 年2 月13日），基于這些結果，PACIFIC 方案（cCRT 后12 個月的Durvalumab 免疫鞏固）在2018 年成為新的標準治療策略[5]。然而，免疫鞏固治療因不良事件停藥率較高、有一定的致死率[11]。且在部分經濟落后地區，相當部分患者因經濟困難不能承受免疫治療費用，便限制了免疫治療的使用，這就需要在cCRT 階段提高LANSCLC 的療效。cCRT 階段療效的提高，有望最終提高PACIFIC 方案的療效。

PACIFIC 之外，曾有多項研究以試圖提高Ⅲ期NSCLC 的療效，但為陰性結果。有研究顯示通過誘導化療后對不可切除LANSCLC 行手術治療并不能改善其OS[12]。對于LANSCLC 最佳的同步化療方案尚未確定，常用方案包括順鉑-依托泊苷和每周低劑量卡鉑-紫杉醇[13-14]。Ⅲ期研究（PROCLAIM 和RTOG0617）顯示，在含鉑同步放化療中加入多靶點抗葉酸藥物培美曲塞和抗EGFR 抗體西妥昔單抗均未提高ⅢA 及ⅢB 期患者生存率[15-16]，同樣，將放射劑量從標準的60 Gy 增加到74 Gy 同步化療，患者仍無生存獲益，并且可能具有潛在危害。由此可見，60 Gy 是目前比較適合的放療劑量，療效更好（28.7 個月vs.20.3 個月，P=0.004）[16]。研究發現，誘導化療雖然在一定程度上可降低腫瘤復發及遠處轉移的風險，但同時也會增加局部晚期患者的不良反應，且不會延長患者的OS[17]。在鞏固化療方面，也有研究證實cCRT 后給予鞏固化療并不能提高局部晚期患者生存率[18]。目前不推薦在標準劑量cCRT 之后鞏固化療[13]。

血管生成抑制劑可使腫瘤血管短暫地“正?；?，改善腫瘤乏氧狀態，利于有效地進行氧氣和藥物輸送，從而提高常規療法的療效[19]。血管正?；碚摫砻?，抗血管生成治療與其他治療相結合具有潛在的協同作用，且有臨床數據顯示，抗血管生成藥物與其他NSCLC 系統治療方式（包括化療、小分子靶向治療、免疫治療、放療）聯合使用可發揮更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，且不良反應可管理[19-20]。Zhai等[21]采用重組人血管內皮抑制素注射液聯合EP 方案同步放化療治療67 例不能手術的Ⅲ期NSCLC 患者，其中位PFS 13.3 個月，中位OS 34.7 個月，2 年總生存率59.9%。Ma等[22]報道的5 年生存率分析示，重組人血管內皮抑制素注射液聯合cCRT 治療LANSCLC 中位OS 為29.7 個月（95%CI：22.8～36.6 個月），顯著優于單用cCRT 治療組21.3 個月（95%CI：15.9～26.7 個月）。盡管多數結果證實重組人血管內皮抑制素注射液聯合cCRT 可提高NSCLC 患者的臨床療效，但目前并無Ⅰ級證據證實重組人血管內皮抑制素注射液聯合cCRT 可提高NSCLC 患者的臨床療效，且亦有臨床數據顯示是否聯合重組人血管內皮抑制素注射液療效差異無統計學意義。陳淅涓等[23]報道NP 方案同步放療聯合重組人血管內皮抑制素注射液（21 例）與NP方案同步放療（21 例）治療LANSCLC 患者的ORR 分別為43.00%、52.38%，中位PFS 分別為16.8 個月、15.3 個月，1 年生存率分別為66.67%和61.90%，兩組的近期療效、遠期療效及不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

本研究中，研究組2 年生存率與Zhai等[21]的數據（59.9%）相近，中位OS 也與Ma[22]等的數據（29.7 個月vs.21.3 個月）相仿，研究組中位PFS 較對照組延長了約2 個月，提示重組人血管內皮抑制素注射液聯合放化療可能可延長LANSCLC 患者生存期、延緩病情進展，在臨床上可考慮使用。本研究結果差異無統計學意義，可能與病例數少、聯合的化療方案不同及納入了部分放療劑量低于60 Gy 的患者相關。除此之外，本研究認為可能還與重組人血管內皮抑制素注射液的劑量及給藥時間相關。Zhai等[21]及Ma等[22]重組人血管內皮抑制素注射液的劑量均為7.5 mg/（m2·d），且在放療前5～7 d 連續給藥，放療期間每2 周予1 次，共4 個周期。本研究資料的重組人血管內皮抑制素注射液用法：重組人血管內皮抑制素注射液30 mg/d，持續靜脈泵入7 d，間歇14 d 重復給藥，與化療同步，執行2 周期。這提示血管靶向藥重組人血管內皮抑制素注射液的劑量及介入的時機可能對臨床療效有影響，在放化療前5～7 d 予重組人血管內皮抑制素注射液抗血管生成治療可能效果會更好，這可能與5～7 d 連續給藥后腫瘤血管正?；?，缺氧環境得到改善，聯合放化療治療可達到較好的腫瘤抑制效果相關。對于重組人血管內皮抑制素注射液聯合cCRT 治療LANSCLC，重組人血管內皮抑制素注射液的最佳使用方案尚未確定，聯合哪種化療方案更能提高療效也需進一步研究。

本研究是一項樣本量小的回顧性研究，需前瞻性臨床隨機對照試驗，以進一步探索重組人血管內皮抑制素注射液聯合cCRT 治療LANSCLC 的療效和安全性，使用重組人血管內皮抑制素注射液的時機、最佳劑量、頻率和療程、聯合的化療方案都值得進一步探索。