中醫藥治療小細胞肺癌的研究進展

苗麗麗,蔣士卿

(1. 河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046;2. 河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

小細胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)指來源于支氣管上皮細胞的侵襲性神經內分泌腫瘤[1]。據全球癌癥數據不完全統計，2020年新發癌癥病例1 930萬，其中肺癌新發率和病死率分別約占總數的11.4%和18.0%，且有上升趨勢[2]。小細胞肺癌約占肺癌的13%～15%，因其惡性程度較高，導致較高病死率[1]。早期發現是小細胞肺癌患者延長生存期的有效方法，然而，因其隱匿性及初步篩查的局限性，初診時多為中晚期階段，失去手術機會。根據美國退伍軍人肺癌協會的二期分期法進行分期[3]，確診時約有60%～70%的患者處于廣泛期，常因繼發大腦、骨骼、淋巴結等多處轉移而出現疼痛、呼吸困難等癥狀，導致生活質量降低，總體預后差。目前小細胞肺癌的西醫治療手段主要包括外科手術、放射治療、化學治療及免疫治療、靶向治療等。臨床分期中Ⅰ～ⅡA期可能從手術中獲益，而ⅡB～ⅢA期進行手術治療的作用仍存在爭議。晚期小細胞肺癌常需要聯合其他治療方法才能達到最佳的治療效果。胸部放療、腦及骨等部位轉移的局部放療雖然一定程度上可控制和減輕局部壓迫癥狀，但常表現為放射性肺損傷等不良反應?；煹牟涣挤磻绕涫窍婪磻凸撬枰种剖腔熕幬飸玫闹饕系K。隨著對分子生物學認識的深入，靶向治療、免疫抑制劑在小細胞肺癌治療中展開應用，雖然部分病例可見到近期療效，但毒副作用大，療效很不滿意。中醫藥在小細胞肺癌的治療中發揮著極其重要的作用，具有減毒增效、改善生活質量、延長生存時間的療效。因此，本研究總結中醫藥治療小細胞肺癌的研究進展，以其為小細胞肺癌在中醫藥學方面的研究提供理論基礎。

1 古代文獻研究

《素問·奇病論》記載“病肋下滿，氣逆……病名曰息積”；《圣濟總錄·息賁篇》：“凡積氣在右脅下，復大如杯者，肺積也，氣上賁沖，息有所妨，名曰息賁?！备鶕洳“Y表現，由此可得出小細胞肺癌屬于“息積”“息賁”等范疇。對于小細胞肺癌的病機、疾病預后，古籍中也有相關研究?！吨T病源候論·積聚病諸候篇》“積聚者，由陰陽不和，腑臟虛弱，受于風邪，搏于腑臟之氣所為也”；《景岳全書·積聚篇》提出“凡脾腎不足，及虛弱失調之人，多有積聚之病”；張子和認為“積之始成也，或因暴怒喜悲思恐之氣，或傷酸甘辛咸之味，或停溫涼寒熱之飲，或受風寒暑濕燥火之邪……若久而延之，留滯不去，遂成五積”；《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》言：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結成形而有塊?！庇纱说弥?，本病的發生與外感六邪、正氣不足、情志過及、飲食不節、痰瘀阻滯等因素相關?！端貑枴び駲C真藏論篇》記載“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內痛引肩項，身熱脫肉破困”；《證治準繩·幼科》云“喘急是肺積，肺主氣，其喘急則肺絕，其人當面白，全無血色，故不可醫也”；《張氏醫通》 曰“陰虛咳嗽，久之喉中痛者，必有肺花瘡，難治”；《景岳全書》言“勞嗽、喑啞聲不能出，或喘急氣促者，此肺臟之敗也，必死”。表明本病預后差，晚期階段病癥表現嚴重。傳統中醫文獻未明確提及“小細胞肺癌”的病名，但諸多與之相關病證的記載，為我們應用中醫藥治療小細胞肺癌提供了理論依據。

2 中醫藥治療小細胞肺癌的名醫經驗研究

花寶金教授治療小細胞肺癌以扶正解毒為主，并兼護脾胃，在放化療期間以健脾和胃、滋補肝腎為基本治法，方選旋覆代赭湯加減、當歸補血湯合四物湯；放化療后以健脾益肺、活血解毒為主要治則，方選桂枝黃芪五物湯加減，并辨證選用清熱解毒、活血涼血藥物[4]。賈英杰教授治療痰濕蘊肺型兼肺部感染的廣泛期小細胞肺癌，以清熱化痰、寬胸散結為主，選用小陷胸湯和千金葦莖湯加減，并增加預知子、川芎、貓爪草等活血化瘀、軟堅散結之品；對于腦轉移引起的上肢麻木癥狀，常對癥給予桑枝、絡石藤、伸筋草、雞血藤等引藥上行，奏活血通絡止痛之效[5]。徐振曄教授認為本病病機為肺之氣陰兩虛、腎之氣陰(精) 虧虛，并與痰濕瘀熱、放療熱毒、藥物損傷等因素相關。辨證主要為精氣兩虧證與氣陰兩虛證，常以四君子湯為主方加減給藥；并遵其傳經選藥，治其傳變，亦可以起到未病防變的作用[6]。張士舜教授治療小細胞肺癌，主張辨證論治與辨病論治(辨病理、病位)相結合的三辨論治。一辨其證：痰濕內結者予以化痰除濕，常用山慈菇、浙貝母、葶藶子、天龍等；肺腎虧虛者予以益肺填精，常選熟地黃、玉竹、百合、黃精等；痰蒙清竅者予以豁痰開竅，常用石菖蒲、膽南星、清半夏等。二辨其病理類型，在一線治療時選用八角蓮、肉桂、雷丸等； 二線治療用藥選用厚樸、地錦草、蜈蚣等，同時給予黨參、云苓、山藥、雞內金等健脾護胃之品。三辨其位，根據其并發部位及轉移病灶，予引經藥物，如腦轉移給予川芎、藁本、白芷等[7]。郁仁存教授認為本病病機責為正氣內虛、邪毒侵肺、痰瘀內結，并辨證將本病分為肺腎兩虛型、陰虛毒熱型、痰毒蘊肺型、血瘀毒結型4種證型，同時根據癥狀隨證而變?；熀笪改c道不良反應，給予橘皮竹茹湯、旋覆代赭湯、香砂六君子湯加減；化療后骨髓抑制，給予生血湯加味；放療后陰傷，以清熱解毒、益氣養陰涼血為治則給藥；放療后血瘀證，以清熱解毒、活血化瘀為治則給藥；對于放射性肺炎，常以益氣養陰、祛瘀化痰為主進行防治，癥狀初始時以麻杏石甘湯加減，病情較甚時給予活血化瘀類藥物[8]?；艚楦窠淌诨凇胺尽崩碚?，認為本病基礎在于正氣內虛，與濕、熱、痰、瘀膠結而成，是疾病復發、轉移的關鍵因素，因此尤重抗癌祛毒。在治療過程中，結合病情施用補氣、攻毒、養氣陰、健脾胃等藥物；同時辨證施藥，熱毒偏盛者加半枝蓮、白花蛇舌草、夏枯草、蜀羊泉等清熱解毒；痰濕毒聚者加白附子、山慈菇、貓爪草等化痰散結；瘀毒內結者加三棱、莪術等破血消癥；堅持服藥治療，可有效縮小瘤體，穩定病情，延緩疾病的復發轉移[9]。林洪生教授基于“固本清源”理論，認為手術、放化療等現代治療皆是清源的手段，但同時產生的不良反應對機體傷害較大，需要結合中醫藥綜合治療以減輕不良反應，達到抑瘤目的。手術治療后常選參苓白術散、八珍湯、玉屏風散、增液湯等以健脾益氣、補益氣血、固表滋陰；并常配半夏、瓜蔞、貝母、赤芍、莪術等化痰活血散結之品?；熾A段以固本扶正為主要治法，辨證選用溫膽湯或參苓白術散加減、當歸補血湯、黃芪桂枝五物湯、逍遙散加減等。放療階段基于陰傷氣耗等，常用麥冬、沙參、石斛、川牛膝、蒲公英、焦白術、雞血藤、黃芪、夏枯草、徐長卿等養陰生津、清熱涼血、散結解毒[10]。

3 中醫藥治療小細胞肺癌的臨床試驗研究

3.1內科治療 Chen等[11]對270名廣泛期小細胞肺癌患者進行一項多中心、隨機、單盲、安慰劑對照的臨床試驗研究，辨證分為氣陰虛證、肺陰虛證、肺脾氣虛證、氣滯血瘀證、痰熱阻肺證、氣虛毒蘊證6種證型，以評價中藥顆粒聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌對總生存率的影響。冉文華等[12]通過對未經手術的88例廣泛期小細胞肺癌患者的臨床研究表明，喜丹湯聯合放化療組的中位生存時間及3年生存率明顯高于放化療組，表明中藥在本病治療中可有效延長其生存期，提高患者的生存率。在另外一項臨床觀察中，冉文華等[13]研究結果表明，單純西藥組與聯合組總有效率分別為 33/60(56.7%)、45/60(75.0%)，表明聯合治療可提高近期療效；1年生存率西藥組為31.7%(19/60)、聯合組為53.3%(32/60)，2組比較有明顯差別。李明花等[14]臨床觀察表明，益氣養陰解毒方聯合化療可將廣泛期小細胞肺癌患者的無進展生存期延長3個月，有效緩解化療后免疫功能的損傷，改善患者的營養狀況，調節患者體內免疫內環境。趙學娟等[15]通過觀察自擬方聯合EP方案(依托泊苷+順鉑)化療表明，中藥可延緩小細胞肺癌患者疾病進展，改善生活質量，減少惡心、嘔吐等胃腸道反應。廖碧常等[16]研究表明，血府逐瘀湯膠囊聯合化療治療中晚期小細胞肺癌，可有效減小腫瘤體積，改善臨床癥狀；并通過減少D-二聚體含量、血小板計數及纖維蛋白原等凝血指標的含量改善患者高凝狀態。呂立嵩[17]研究表明，在伊立替康聯合順鉑方案的基礎上，聯合艾迪注射液可以提高近期療效，提高生活質量，改善化療后產生的骨髓抑制、肝臟損傷等不良反應，提高患者的T細胞亞群，增強免疫功能。張忠新等[18]臨床研究發現，與單純應用同步放化療治療小細胞肺癌相比，增加平消膠囊治療可減輕白細胞下降、血小板下降及惡心、嘔吐等不良反應的發生率，同時又可以減少放射性肺炎的發生。

3.2中醫外治法 肖獻輝等[19]對97例廣泛期小細胞肺癌患者進行臨床觀察，以“健脾益胃、補中益氣、扶正祛邪”為治則，觀察組在依托泊苷聯合卡鉑的化療基礎上加用艾灸足三里穴位治療，證實每日給予20 min穴位艾灸，連續治療10 d，可有效改善化療后骨髓抑制程度，降低骨髓抑制發生率。蔡鵠等[20]在昂丹司瓊聯合地塞米松方案的基礎上，基于“疏利氣機，和胃降逆”的治則，選取中脘穴、氣海穴、足三里穴進行掀針治療，可減少EP方案化療相關性惡心嘔吐的不良反應。在化療前60 min開始行針，化療藥物靜脈輸注前30 min，輸注中每隔1 h，輸注結束30 min以及突發惡心嘔吐癥狀時各按壓穴位1次，每個穴位均按壓3 min，撳針留置96 h后出針。結果發現加用撳針治療可有效防治急性及延遲性化療相關性惡心嘔吐癥狀，減少惡心嘔吐的發生次數及持續時間，提高日常生活質量。喻存俊等[21]臨床觀察涂抹喜療妥乳膏可有效治療化療相關靜脈炎，同時在患者化療前3 d預防性應用喜療妥乳膏涂抹治療，并于涂抹處按摩5 min，每天按摩3次，至化療結束后1周停藥，可以有效降低靜脈炎的發生率，減輕靜脈炎嚴重程度，減少靜脈炎癥狀的持續時間。王雪玉等[22]運用青連膏外用治療3例小細胞肺癌并發帶狀皰疹患者，取香油100 mL炸開后，放入黃蠟15 g及青黛、黃連、紫草、五倍子、乳香、沒藥各10 g，黃柏、大黃各20 g，冰片5 g等細末狀混合，貼敷患處，每日換藥，可減輕疼痛，治愈皰疹。

4 中醫藥治療小細胞肺癌的基礎實驗研究

黃文斯等[23]研究結果顯示，龍葵的提取物澳洲茄堿可以通過上調BAX、CASP3等促凋亡相關蛋白表達量，下調抑凋亡蛋白BCL2的表達，起到抑制H446細胞增殖、誘導其腫瘤細胞凋亡的作用；并且實驗表明以濃度13.6 μmol/L作用于H446細胞24 h后，可觀察到腫瘤細胞凋亡尤為明顯。郭慧敏等[24]研究重樓皂苷Ⅱ聯合化療藥物喜樹堿作用于小細胞肺癌H446細胞，發現重樓皂苷Ⅱ可以增加喜樹堿對肺癌細胞化療的敏感性，并通過上調ERK、AKT及p38MAPK的表達，下調Bcl-2蛋白量的表達，產生促腫瘤細胞凋亡的作用。祁迪等[25]發現吳茱萸堿能夠通過抑制H446細胞中PI3K/AKT信號通路的活性，降低p-AKT蛋白表達的水平，以此誘導腫瘤細胞凋亡；同時觀察到吳茱萸堿可能通過上調PTEN蛋白表達水平，抑制PI3K/AKT通路活性，進而誘導小細胞肺癌H1688細胞凋亡。蔣鳳榮等[26]研究顯示，千金葦莖湯水提部位可以通過下調H446細胞中的cox-2蛋白表達、上調caspase-3蛋白表達，促使細胞凋亡；且表現為量效相關性。竇志英等[27]研究表明，肺一丸可抑制小細胞肺癌裸小鼠的細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，且有劑量依賴性；在聯合環磷酰胺化療時可進一步提高抑瘤率，起到增效作用?；舯艿萚28]研究表明，華蓋散在不同濃度及時間點均可以降低H1688肺癌細胞增殖率，且在干預肺癌細胞的凋亡率中具有劑量相關性。并通過下調ING3和PAWR蛋白表達，上調UHRF1和CRYAB蛋白表達量等多通路和多靶點發揮抗肺癌的作用。高永翔等[29]觀察到陽和湯可明顯抑制人小細胞肺癌的生長，藥物濃度為1 600 mg/kg時抑瘤率在30.1%～59.2%，并呈現劑量性；其誘導腫瘤細胞凋亡的作用可能與腫瘤細胞周期受到阻滯相關。李萌萌[30]研究表明，清熱化痰散結方(重樓、蟾皮、穿山龍、椿皮、山慈菇)及其拆方對NCI-H69細胞增殖具有較強的抑制作用，一方面可以將NCI-H69細胞阻滯于S期，使腫瘤細胞凋亡；另一方面可以通過抑制PI3K、mTOR、Akt蛋白的表達，抑制細胞增殖；并發現瘀結、痰濁、熱毒可影響蛋白的表達及傳導。

5 小 結

中醫藥對小細胞肺癌進行了大量研究，臨床多根據治療階段進行辨證與辨病治療，證實中藥可以減輕西醫治療的不良反應，增強免疫功能，降低腫瘤細胞增殖率，誘導腫瘤細胞凋亡，延長其生存時間。但臨床觀察對象不統一，樣本數量較少，辨證分型未有明確標準，缺乏大量循證醫學證據，仍需要研究人員深入進行高質量的臨床試驗觀察及基礎實驗研究，以更好地發揮中醫藥在小細胞肺癌中的治療作用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。