中藥調控食欲相關激素的研究進展

馮怡瑩

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院,上海 200120)

肥胖癥在全世界范圍內迅速流行[1]，增加了心腦血管疾病、2型糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征及多種癌病的發病率和病死率[2]。長期能量攝入大于能量代謝形成的能量失衡，最終導致了肥胖的發生[3-4]。抑制食欲、減少能量攝入是治療肥胖病的關鍵[5]。近年來，中醫對肥胖病的防治進行了廣泛而深入的研究并取得較大進展，許多動物實驗和臨床研究結果顯示，單味中藥有效成分和一些復方都能發揮抑制食欲的作用。本文就近五年來中醫藥通過抑制食欲防治肥胖病的有關進展作一綜述。

1 食欲調節機制

1.1下丘腦和腦干的神經通路 下丘腦神經通路涉及調控食欲和進食的幾種肽類受體，包括大麻素(CB1)、神經肽Y(NPY)、阿黑皮素原(POMC)、黑色素聚集激素(MCH)、α-黑色素細胞刺激素(α-MSH)、刺鼠相關肽(AgRP)、可卡因-苯丙胺調節轉錄肽(CART)、膽囊收縮素(CCK)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等[6]。神經通路將下丘腦與更高級中樞(產生食物獎賞或幸福感)和腦干連接起來[7]。通過腦干核(如孤束核和迷走神經背核)，下丘腦刺激迷走神經來降低胃動力，延緩胃排空，從而減少食欲及進食。胃腸道激素，包括瘦素、CCK、酪酪肽(PYY)、胃泌酸調節素(OXM)和GLP-1，可能影響下丘腦和腦干中的細胞核，發揮相似作用[8]。循環肽可抑制下丘腦弓狀核AgRP/NPY通路抑制食欲，并刺激POMC/α-MSH通路增加飽腹感并間接降低食欲。

1.2甜味或鮮味味覺感受器 位于腸道內的內分泌細胞傳感器可感知腸道內腔內容物的化學成分，而舌頭上的神經上皮味覺感受器細胞具有相似作用。這些分子感應可控制消化過程中多種基本功能，刺激傳入神經(主要是迷走神經)通路，導致飽腹感增加、能量攝入調節、胰島素分泌和相關代謝反應。味覺G蛋白耦聯受體(T1R)有三個不同的亞型，其中T1R2和T1R3介導甜味，T1R1和T1R3介導鮮味。這些受體感受到相應味覺后在腸內分泌細胞中表達，啟動第二信使級聯反應，刺激食欲相關肽或神經遞質[如胃促生長素(Ghrelin)、CCK、GLP-1、PYY]釋放，從而調節食欲及進食。

1.3受進食和飽食反應控制的腸道激素和肽類攝入的營養物質及其消化產物局部作用于腸道上部，產生啟動消化和吸收的信號，直接或間接影響胃腸道功能，增加飽腹感并終止進餐。胃和十二指腸上的迷走神經受攝入營養物質的機械、化學等作用刺激，釋放多種肽和激素，調節消化功能、餐后感覺和食欲。Ghrelin是一種影響食欲的短期食欲素；而脂抑素則是由Ghrelin基因編碼的肽，可對抗Ghrelin對食物攝入的影響，延緩胃排空，抑制空腸活動。CCK是產生飽腹感的主要物質，負反饋部分作用于胃底和胃竇，發揮延遲胃排空。GLP-1是一種腸促胰島素，可調節葡萄糖并向胃提供類似的負反饋。PYY同樣參與食欲調控、抑制回腸運動和負反饋作用于胃。上述激素均通過響應進食，從胃腸道細胞釋放后產生飽腹感或發揮飽腹感相關的潛在生理效應。

1.4脂代謝和糖代謝相關激素 來自胰腺β細胞的胰島素和主要來自白色脂肪細胞的瘦素是重要的肥胖信號，其含量與體脂量成正比，均可通過血腦屏障，作用于下丘腦和大腦其他區域神經元以影響能量穩態。與主要影響單餐進食后產生飽腹感的飽腹信號相比，肥胖信號與體內脂肪含量有關，因此更多的是影響食欲的長期信號。胰島素可通過引起全身性低血糖以促進進食行為。目前多項研究發現，在肥胖病中存在較明顯的胰島素和瘦素抵抗；與瘦人相比，肥胖患者需要更多激素才能達到相同的生理效果。

2 中藥對食欲調節外周信號的影響

攝食調控是個復雜的過程，涉及許多外周激素。目前中醫藥在食欲方面已有了深入研究，多項動物及臨床研究發現中藥復方以及單味中藥及其主要成分通過影響部分食欲相關激素的合成和分泌，發揮調控食欲的作用，從而運用于相關疾病如肥胖病等的治療。

2.1膽囊收縮素 CCK是一種典型的GI飽腹肽，三十多年前首次被證明可以短期抑制食物攝入[9]。研究結果支持，缺乏CCK受體的大鼠出現進餐量增加，體重逐漸增加；并且給予CCK受體拮抗劑可導致人類饑餓感增強，進餐量增加。CCK已被證明與瘦素、胰島淀粉樣多肽和胰高血糖素協同作用抑制食欲[10]。

中藥復方可以影響CCK表達，調節CCK濃度。Li等[11]研究發現和胃安神方可以增加失眠大鼠下丘腦中CCK-8含量。龔夢鵑等[12]發現交泰丸能夠升高氯苯丙氨酸誘導的失眠模型大鼠下丘腦、海馬體、前額葉皮質以及血清中CCK-8濃度水平。陳旻丹等[13]研究發現脾虛四號方能夠提高脾虛證大鼠體外培養結腸平滑肌細胞的CCK mRNA表達。凌燕等[14]發現清心安神方也可增加失眠大鼠下丘腦組織中CCK-8的含量，并且呈劑量依賴性。

部分中藥或成分也可影響CCK表達。Fang等[15]研究發現大黃素可以升高豚鼠血漿中CCK濃度。He等[16]研究發現丹皮酚和β-細辛醚聯合可提高SD大鼠腸黏膜上皮IEC18細胞和大腦前額皮質體外培養的細胞上清液CCK mRNA表達。David等[17]發現兒茶素和姜黃素加入STC-1細胞系的培養皿中，可升高其中CCK濃度。Marion等[18]運用體外模擬胃腸消化技術制備9中基因型菊苣根代謝產物，其中G12和G35基因型能夠提高STC-1細胞系培養皿中CCK濃度。Takahiro等[19]觀察到啤酒花苦酸同樣增加STC-1細胞上清液CCK濃度，增加小鼠腸道CCK水平，給予CCK 1R拮抗劑后上述效應被阻斷。操寄望等[20]向SD大鼠腹腔注射吳茱萸堿后，發現大鼠結腸CCK-1R蛋白表達增加，且彌散分布結腸全層。杜麗東等[21]對便秘模型小鼠使用高劑量(16.67 g/kg)當歸水煎液，觀察到小鼠血清和腸道組織CCK-8濃度增加。以上研究暗示了這些中藥可通過刺激CCK表達，發揮抑制食欲、降低體重作用。

2.2胰高血糖素樣肽-1 GLP-1是一種腸促胰液素和強飽食因子，主要在胃腸道的L細胞和腦干中表達。目前GLP-1/GLP-1受體在調節葡萄糖穩態方面的生理作用已得到公認[10]。研究顯示外周給予GLP-1或GLP-1受體激動劑可減少能量攝入，并且長期給藥可導致體重下降，而使用長效GLP-1受體激動劑已被證實對中樞食欲調節通路具有直接影響，可以持續減輕體重并改善肥胖相關的合并癥[22]。這些發現強調了通過非生理方式發揮抑制食欲減輕體重的作用，是極具吸引力的肥胖治療途徑。

目前有研究顯示中藥復方可調節GLP-1水平。在基礎實驗研究中，侯瑞芳等[23]發現清化顆?？蓽p少肥胖大鼠進食量，降低體脂和體重。隨后Li等[24]進一步研究發現清化顆粒促進db/db小鼠腸道L細胞合成和分泌GLP-1，提高血清GLP-1濃度，減少小鼠進食和飲水量。王斌等[25]發現化濁解讀方可增加2型糖尿病大鼠空腹和餐后血清GLP-1濃度。林心君等[26]發現石斛合劑含藥血清增加了胰島β-TC-6細胞中GLP-1R等蛋白表達。朱彤等[27]發現脾虛四號方能夠提高功能性腹瀉脾虛證大鼠結腸GLP-1R蛋白表達。張潔[28]運用七味白術散治療2型糖尿病的肥胖患者，同樣增加了患者腸道GLP-1R表達。倪青等[29]運用半夏瀉心湯治療2型糖尿病患者，患者血清中GLP-1水平升高，同時出現體重下降和血脂改善。

同時也有多項研究發現單味中藥及成分能夠提高GLP-1水平。魏世超等[30]觀察到黃連及其部活性成分(鹽酸小檗堿、黃連堿、鹽酸藥根堿)增加小鼠血清GLP-1濃度。ngela等[31]觀察到葡萄籽的提取物原花青素也可增加小鼠血清中GLP-1水平，上調回腸和結腸組織中GLP-1 mRNA及蛋白表達，并且觀察到小鼠攝食量減少、體重減輕。上述研究表明了這些中藥可抑制食欲，其主要作用靶點為GLP-1。

2.3胃促生長素 Ghrelin通過作用于下丘腦能量代謝相關神經元來發揮其促進食欲作用。血漿Ghrelin水平在肥胖者中更低，與BMI和體脂百分比呈負相關，因此Ghrelin又被稱為“反向肥胖信號”[32]。

陳星星等[33]發現柴芩承氣湯加減輔助治療急性胰腺炎患者，可減少患者血清Ghrelin、白細胞介素(IL)-6水平。楊學芳等[34]觀察到辣木葉水提取物(extract of Moringa oleifera leaves，EMO)治療奧氮平(olanzapine，OLA)誘導代謝紊亂的小鼠，OLA+EMOH/M組進食、飲水量顯著減少，體重增量顯著降低，減少Ghrelin的分泌。

2.4酪酪肽 遠端小腸和結腸L細胞分泌PYY，主要通過抑制下丘腦NPY神經元，減緩腸動力發揮抑制食欲作用[35]。目前中藥對肥胖患者體內PYY影響的研究較少。Lin等[36]研究發現人參有效成分人參皂苷Rb1能夠上調飲食誘導肥胖小鼠腸道PYY mRNA表達，下調下丘腦NPY表達，出現小鼠食欲下降，進食減少，體重減輕。

2.5瘦素 瘦素發揮生物學功能主要是通過與瘦素受體(leptin receptor, LepR)結合，通過信號通路調節機體的能量穩態，包括抑制食欲、減少脂肪合成、降低血糖、減輕體重等。

中藥復方能夠改善瘦素抵抗，調節瘦素水平。吳賽[37]應用加味半夏白術天麻湯治療肥胖性高血壓大鼠模型，高劑量治療下大鼠血清瘦素水平顯著下降，下丘腦 LepR 分布密度顯著上升，瘦素信號通路中JAK2 和 STAT3蛋白表達增加。馬育軒等[38]通過黃連溫膽湯加減干預代謝綜合征(MS)大鼠，發現大鼠JAK-STAT信號途徑中脂肪細胞因子蛋白表達及瘦素受體表達增加，血清瘦素水平改善，體重、血壓、血糖、血脂均下降。

單味藥及其主要成分能夠改善瘦素水平及其信號通路相關蛋白表達，抑制嚙齒類動物食欲。李曉等[39]應用運脾組(蒼術、厚樸)、升清組(柴胡、枳實)和補氣健脾組(黃芪)不同的中藥治療食源性肥胖大鼠，3組肥胖大鼠血清中瘦素含量及其神經信號通路中NPY表達均下降，運脾組和黃芪組對瘦素信號通路上的負調節因子SOCS-3表達具有一定的抑制作用，且黃芪作用顯著優于其他干預組。Teresa等[40]研究發現橄欖葉提取物可改善HFD誘導的小鼠PPARs、脂聯素和瘦素基因表達，下調腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、LI-6的RNA表達。李毛毛等[41]發現荷葉水提物可通過改善大鼠脂肪組織PPAR-γ和瘦素的表達，降低肥胖大鼠體重和血脂水平，產生降脂減肥功效。之后潘詩哲等[42]研究發現荷葉生物堿鹽提取物能下調HFD小鼠PPAR-γ和瘦素的表達，降低PPAR-γ的mRNA水平，調節腸道菌群的結構，有效干預小鼠體重過度增長。

2.6胰島素 胰島素是人體內最重要的血糖調節激素，而糖代謝變化也是食欲調節中的一大影響因素。多數肥胖患者體內存在胰島素抵抗，高胰島素血癥會導致脂肪合成增加、消耗降低，導致糖代謝紊亂，而呈現食欲旺盛的表現。這與2型糖尿病患者多肥胖有著相似的發病機制[43]。因此作為食欲的長期調節因子，提高胰島素敏感性調節激素水平是改善肥胖患者食欲的途徑之一。

目前對于中藥改善胰島素抵抗的研究已有多年，并且取得了可喜成果。毛竹君等[44]研究發現黃芪散能降低血清胰島素和瘦素水平，調節脂質代謝，改善胰島素和瘦素的敏感性。李丹[45]發現柴胡舒肝散可上調肝臟脂聯素，下調瘦素水平，增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。李津等[46]發現復方葛根膠囊可能通過增加胰腺與肝臟InsR表達水平,增強胰島素敏感性,提高其生物活性,改善胰島素抵抗。陳璇[47]發現白虎二地湯可以激活STZ誘導的T2DM肥胖大鼠PI3K信號轉導通路,改善糖、脂代謝異常, 增強胰島組織對胰島素的敏感性減輕胰島素抵抗,同時降低血清游離脂肪酸(FFA)、TNF-α、 IL-6水平緩解炎癥反應，并且高劑量組效果顯著。

高秀瑩等[48]發現紅花黃色素可顯著改善高脂飲食誘導肥胖小鼠改善糖耐量異常及胰島素抵抗。秦靈靈等[49]研究發現匙羹藤總皂苷可增強脂肪組織中脂聯素的表達，通過激活PI3K/AKT/GLUT 4等信號通路，緩解胰島素抵抗，改善激素水平。吳迪等[50]發現銀杏葉及其有效成分銀杏葉總黃酮可升高脂聯素、降低瘦素、抑制TNF α等炎癥物質，激活GLUT 4等途徑改善胰島素信號的轉導，增加胰島素敏感性。侯麗瓊等[51]發現黃連素可通過下調骨骼肌TLR4/IKKβ/NF-κB內毒素信號通路減少炎癥因子TNF-α產生，改善肥胖胰島素抵抗大鼠骨骼肌胰島素抵抗。

3 小結與展望

迄今為止，中醫藥對肥胖病診療已經進行了廣泛而深入的研究，并且取得了相當可觀的成就。進食與肥胖發病密切相關，食欲亢盛導致攝入過多、速度過快、時間不規律等均容易引起肥胖。而食欲的調控受中樞、內分泌及消化系統等多因素影響，包括GLP-1、Ghrelin、CCK、瘦素等食欲調控因子以及其他如生活習慣、社會環境、食物適口性和進食機會等。這些復雜因素改變個體對饑餓感、飽食感的敏感性和進食欲望，最終影響食欲。

中醫認為肥胖患者“能食而肥”，歸咎于“火邪”。尊崇“五志過極化火”的觀點，認為過度抑郁、焦慮、悲傷等七情內傷致使氣機郁滯，內生火熱；又有“心主神志”，故七情所生之火主要為心火，心火旺則多思飲食。嗜食肥甘厚味者，飲食滋膩礙胃，中焦氣機失運，胃火內熾，腐熟水谷功能過盛，胃內空虛而易饑，饑則欲食，食欲亢盛。感受六淫，邪氣入里，從陽化火；或有痰飲、瘀血等實邪，郁而化火。法“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則不能食而瘦，或少食而肥”，認為現代人熬夜少寐，操勞多慮，起居不慎，久則耗傷津液，脾土虧虛，元氣虛而陰火內生，皆致食欲亢盛。通過整理，筆者發現多味中藥及其主要藥物成分，以及復方制劑能夠作用于食欲調節通路上的不同靶點，影響多種食欲調節因子，發揮抑制食欲，減少進食的作用。

針對食欲亢進歸咎于熱的病機，醫家用藥多選擇苦寒之品。藥性藥味影響臟腑功能的學說也有一些現代醫學的佐證。味覺作為人的感官主要產生于中樞，影響攝食和食欲，這給了我們一個啟示，中藥苦寒的藥性藥味是否可能通過影響味覺通路而發揮抑制食欲的作用？期待中醫藥在調控食欲中的新發現。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。