腦腫瘤激光間質熱療溫度場仿真技術研究綜述

畢思欣 南群

0 引言

腦腫瘤是引發全世界關注的健康問題之一，其發病率逐年上升且可發生于任何年齡，占成人腫瘤發病率的5%，占兒童腫瘤發病率的70%[1]，在所有癌癥中，腦腫瘤占1.4%，其致死率占所有癌癥死因的2.4%[2]。常見的治療方法包括手術、放療和化療，但目前對于位置較深、毗鄰腦功能區、手術路徑難以達到、全身狀態差的腦腫瘤患者以上方法均具有局限性，因此熱消融術已成為科學有效的方法之一。該術式的治療原理是通過局部高溫使得腦腫瘤細胞凝固性壞死，并盡可能少地損傷周圍正常腦組織。目前熱消融技術包括：射頻消融、微波消融、冷凍消融、激光間質熱療(laser interstitial thermal therapy,LITT)、高強度聚焦超聲消融[3-4]。LITT技術具有安全、微創、有效等特點，更適合于通過開放入路更難進入的病灶、更深的病灶以及可能無法耐受開放手術的患者，已成為世界上治療腦腫瘤最常用的消融技術。

LITT技術的核心是精準預測病灶區的溫度變化與損傷情況，為此越來越多的學者提出通過有限元仿真技術，對靶區腫瘤/周圍組織進行實時模擬和重構，來探究其溫度場的變化[5-6]。本文重點針對腦腫瘤激光間質熱療原理、溫度場模擬的關鍵技術與影響因素等內容展開綜述，最后提出目前在仿真建模中存在的不足以及未來發展方向。

1 腦腫瘤激光間質熱療原理

LITT主要是利用光在組織中產生光熱效應使得腦腫瘤細胞凝固性壞死[7]。臨床應用時由磁共振成像技術引導，將一根或多根光纖傳送到患者腦部腫瘤中，激光以低功率和長曝光時間沉積，從而導致目標區域的溫度升高，達到對組織破壞的目的[8]。消融顱內未充分曝光的腫瘤時，LITT的目標溫度設定在45～90℃，既能達到組織發生壞死的臨界溫度，又避免因溫度過高導致組織發生炭化和汽化現象。同時，由于靶區和周圍正常腦組織間的過渡區小于1 mm，也避免了水腫現象的發生。因此，LITT技術中的溫度場仿真建模和影響因素分析環節尤為重要。激光與生物組織相互作用原理[9]，見圖1。

圖1 激光與生物組織相互作用原理Figure 1 The principle of interaction between laser and biological tissue

2 LITT溫度場仿真的關鍵技術

光在生物組織中的傳輸與熱量沉積、生物傳熱方程的求解、生物組織特性參數的敏感性分析和腫瘤的熱損傷程度分析等內容是激光間質熱療溫度場仿真建模中的關鍵技術，每一步都影響著腫瘤是否能夠達到完全消融。

2.1 生物組織的光傳輸理論

光在組織中的傳播通常被認為是光子在組織中的多次散射疊加效應，主要表現為光子的粒子性，因此多應用光傳輸理論進行建模仿真，以期能夠定量測量出光子在組織中傳播的空間分布情況。常用的傳輸理論有：Kubelka-Munk理論[10]、蒙特卡羅模擬[11]、漫射近似方程[12]。

蘇萬鈞等[10]、張祿鵬等[13]通過積分球技術實驗測量，獲得了離體動物組織的漫反射率、漫透射率和全衰減系數，采用Kubelka-Munk理論模型計算出組織的光學特性參數，結果表明熱變性使組織透射減弱，吸收和散射增強。

蒙特卡羅模擬是光在生物組織傳輸中的非實驗檢驗標準，該模擬方法多用于研究激光照射組織表面時的光傳輸情況。針對實際的激光間質熱療法，丁樂明等[14]在內插光纖的雙層球體模擬腦組織和腫瘤模型的基礎上，建立了光子在組織體內、球體邊界處及內插光纖表面的新的傳輸方式，解決了傳統蒙特卡羅模擬激光傳輸方式為外部光源的局限性，因此更接近光子在腫瘤與組織內部傳播的實際情況。

基于有限元法的漫射近似方程具有計算量小、計算時間短的優點，Martelli等[15]、王光珍[12]、張西陽[16]通過實驗仿真對比漫射近似方程與蒙特卡羅模擬光在組織中的分布情況，得到了相似的結果，證明該方法能正確描述散射介質中光的傳輸行為。

綜上，3種方法均是光傳輸理論的表達，Kubelka-Munk理論只考慮在平面波入射情況下的組織，側重于光學特性參數的計算，對于LITT技術中光纖插入組織內部照射的情況具有局限性。蒙特卡羅模擬和漫射近似方程均多用于光在復雜的、多層的、非均勻的生物組織中的傳播，側重于光子空間分布的計算。蒙特卡羅模擬對算法和計算機的性能要求較高；漫射近似方程理想化光子傳播過程，默認入射光全部進入組織內被吸收或者彈性散射。因近紅外波段照射下的生物組織的散射系數遠大于吸收系數[17]，滿足漫射近似方程的適用條件，因此更適用于LITT溫度場仿真研究。

2.2 生物組織的傳熱理論

光在組織中沉積產生光熱效應，在LITT溫度場的建模仿真中通常利用傳熱方程來研究熱量在組織內的傳遞問題，目前被廣泛使用的傳熱方程有：Pennes生物傳熱方程[18]、非傅里葉傳熱模型[19]、多孔介質傳熱模型[20]，具體見表1。

由于Pennes方程假定血液灌注率是均勻的，沒有考慮血流的方向和循環網絡系統的重要解剖特征，同時只考慮了靜脈血流作為與組織平衡的血流。近年來Pennes方程被多次修正，Yang等[21]在原有基礎上加入了由蒸發引起的蒸發水所需的能量；Gupta等[22]考慮了血液灌注對溫度的依賴性，對傳統Pennes方程進行了擴展，還計算出在直角坐標、柱坐標或球坐標下求解Pennes方程的解析解；Sheu等[23]提出了關于組織加熱的能量方程，將感興趣的區域劃分為有組織灌注的區域和包含血管的毛細血管區域。

非傅里葉傳熱模型的關鍵在于熱弛豫時間τq和相位滯后弛豫時間τT的獲取。但由于所涉及的組織的特殊性質導致測量比較困難，以往文獻報道的生物組織的熱弛豫時間也普遍存在較大差異。在激光消融應用中，徐巖[19]對連續性光源、單脈沖光源和周期性光源下各向異性層狀材料的二維非傅里葉傳熱情況進行了研究。許光映等[24]提出雙相滯后非傅里葉傳熱模型應與非傅里葉邊界條件相匹配。Maillet[25]指出以前文獻中的非傅立葉模型在實驗驗證上具有實驗邊界條件未經直接模擬驗證、實驗源項的量化存在不確定性、熱物理參數中存在不確定性等缺點，因此非傅里葉傳熱模型仍值得更深入的分析研究。

表1 生物組織的傳熱理論模型Table 1 Theoretical models of heat transfer in biological tissues

多孔介質模型考慮到生物組織是一個復雜的多孔結構，包括血管、細胞和間質3個部分，較Pennes方程和非傅里葉傳熱模型更復雜。Singh和Repaka[26]指出并驗證了多孔介質模型中的微血管灌注是指在毛細血管水平進行的灌注，而大血管灌注是指由大血管引起的熱沉效應。Hassanpour和Saboonchi[27]提出了將圓柱形平行小血管模擬為正流和逆流血管網的研究方法，以評估小血管在生物組織加熱過程中的熱傳遞機制。Andreozzi等[20]考慮了在毛細血管、末梢動脈、動脈終端分支、三級分支4種不同血管對消融情況的影響，使模擬更真實?？傊?，多孔介質傳熱模型適用于預測含有小血管的生物組織溫度分布的情況。

總體來說，在LITT仿真中，多建立組織/腫瘤的理想化模型，因此常用Pennes方程來計算熱沉積。也有研究采用非傅里葉傳熱方程，發現在激光照射期間，組織溫度的升高較Pennes方程更大，當激光停止照射后，組織溫度下降速度較Pennes方程緩慢，且出現溫度的波動性下降，對于溫度的預測更加準確，但此方程依賴于組織的熱弛豫時間。而多孔介質模型在LITT中研究較少?？紤]到仿真模型的準確性，后續研究也可在健康組織中采用多孔介質模型，在腫瘤中采用非傅里葉傳熱模型，但仍需進一步的研究與分析。

2.3 生物組織的熱損傷評估

評估生物組織熱損傷的方法有：等溫線、熱等效劑量、Arrhenius模型等。其中最簡單的方法是設定50℃、55℃或59℃[26,28]作為閾值等溫線，當組織溫度超過該閾值時表示組織已損傷。Liang等[29]提出了一種數學模型，即在MRI平面下確定產生消融時的雙實時熱損傷估計參數，通過Matlab運用兩種定積分方法，計算實時的熱損傷體積值。Amini等[30]用數值方法模擬了二元分布激光模型和一元分布激光模型對任意形狀腫瘤的消融，結果表明當采用腫瘤邊界上的雙分布時，光子的分布模式與腫瘤是一致的，消融區溫度的升高定性地遵循腫瘤邊界。同時由于組織的損傷不僅取決于消融區溫度，還取決于組織的類型和加熱時間，因而Arrhenius模型作為判定靶區組織消融后的損傷情況的標準，已被廣泛應用于LITT仿真建模中。因此不斷優化損傷評估方法，以適應各種形狀的腫瘤仍是目前研究的熱點。

3 LITT溫度場仿真中的影響因素

當激光波長、消融功率和消融時間固定時，LITT溫度場仿真中的影響因素主要有生物組織的特性參數、激光光纖的排布以及LITT聯合納米粒子技術等。

3.1 生物組織特性參數

LITT過程中涉及的生物組織特性參數有光學參數(如吸收系數、散射吸收、各向異性因子)和熱物性參數(如密度、比熱容、導熱率、血液灌注率等)。健康組織與腫瘤組織的組織特性參數有很大不同[31]，且同一組織不同位置處的特性參數也有較大的差異[32]。生物組織內的光熱效應是一個復雜的過程，當溫度大于50℃時，組織內酶活性會減弱，細胞的分子結構將發生變化；同時隨著溫度的升高和組織內水含量的減少，組織的光學參數和熱物性參數會發生可逆和不可逆的動態變化，進而影響消融的效果[33]。

早期的研究中這些參數常選用固定值，通過分析不同溫度的靜態光熱參數下的光分布和溫度分布能定性說明組織光分布和溫度分布的變化趨勢，但會高估激光入射點的溫度，與實際消融效果存在一定的偏差。而動態模型中組織的光學特性受溫度和熱損傷的影響較大，可由熱損傷積分的對數函數近似表達光學參數的動態變化[34]。因腦組織內含水量豐富，雖然缺乏準確的溫度依賴和損傷依賴的熱物性參數的數據，但組織的熱性能可以根據在20～100℃[34]范圍內的含水量和水的熱性能的動態變化來近似。使用動態光熱參數進行模擬時，隨著加熱時間的增加，光分布范圍和溫度分布范圍在逐漸變大，組織的吸收系數變小，散射系數變大，熱學參數變大，入射點的光通量密度和溫度隨之增加，但溫度隨加熱時間的增長逐漸趨于平緩[35]，更符合組織加熱過程中實際的變化趨勢。同時腦白質是人體灌注率最高的物質之一[36]，血液灌注率的動態變化用溫度或損傷程度的動態變化來近似[37-38]，忽略血液灌注的影響將導致對損傷區域大小的高估。

3.2 光纖各因素的影響

LITT消融過程中激光的波長、光纖的類型、插入的深度、多光纖的排布等因素對消融區的幾何形態、大小體積等均有重要的影響。

Schwarzmaier等[36]評估了在紫外光譜、可見光譜和近紅外光譜下的正常腦組織和腦腫瘤的光學特性，Yaroslavsky等[17]采用可見光和近紅外波段下的激光，分別對天然的腦組織和凝固的腦組織進行了光學特性的實驗。研究結果表明無論是天然腦組織、凝固腦組織還是腦腫瘤，都在1 000～1 150 nm波長范圍(近紅外)內產生了最深的熱凝固區域和最大的激光穿透深度，因此最適宜LITT消融的波長為近紅外波段的波長。

在LITT仿真中多是建立裸光纖模型，致使仿真后熱損傷體積較真實情況更大。Fasano等[39]建立了光纖改進模型，它由一根玻璃光纖和一個被冷卻劑包圍的擴散尖端組成，考慮了內部冷卻劑流動的影響。實驗結果和仿真結果的比較表明，該模型能夠較好地預測實驗中所獲得的溫度。Salavati等[40]對激光光纖擴散端的位置、長度和直徑對組織溫度和損傷情況的影響進行了模擬，結果表明垂直放置于腫瘤中心的光纖較水平放置的光纖，獲得的組織溫度更高，熱損傷體積更大，同時長度和直徑越小的光纖能量越強。由此看來，激光光纖模型對于LITT消融效果的影響是不可忽略的。

LITT多適合消融直徑小于3 cm的腫瘤，對于較大直徑的腫瘤，Hafez等[41]提出可以采用分次移動消融法。根據腫瘤形狀制定消融次數、進針軌跡與光纖能量，可以最大化地實現最佳消融。因LITT單光纖消融只能產生橢圓形壞死，針對不規則的大體積腫瘤有一定的局限性。Ivarsson等[42]提出了多光纖LITT的數學模型并進行實驗，結果表明4根光纖較單光纖產生的消融體積大6倍，最高組織溫度出現在主要受漫射激光影響的區域，可以使用仿真建模的方法來獲得多個激光光纖相對于溫度分布的最佳定位。Klingenberg等[43]研究了多光纖在腫瘤適形照射中的應用，包括使用光源和磁共振測溫技術，將光纖按三角形、矩形、四邊形和梯形等方式進行排布，初步證明了多光纖消融復雜形狀病變的可能性，同時還保留了相鄰正常組織的結構。O’Connor等[44]通過對臨床案例進行收集和分析，證實了病灶大小與光纖數量之間存在相關性，每根光纖治療的平均腫瘤體積為4.5 mL。綜上所述，從仿真和實驗方面都驗證了多光纖消融較大腫瘤的可行性。

3.3 LITT聯合納米粒子技術

隨著納米技術的發展，納米粒子已經越來越多應用于腫瘤中，它使得電磁波產生的熱量被定位和加強，將組織損傷嚴格限制在感興趣的區域[45]。在近紅外激光誘導熱療的情況下，一些研究[46-47]使用了光學吸收率高的貴金屬納米顆粒、納米聚合物和氧化物納米顆粒作為熱劑。Leung等[48]將低于100 nm的金納米粒子用于激光誘導腫瘤熱療研究，使用40 nm金納米殼的光熱治療導致細胞存活率降低約70%。Lamien等[49]將氧化鐵納米粒子注入模擬腫瘤的體膜中，估算激光間質熱療實驗中的溫度場變化，實驗表明納米粒子將熱量集中在腫瘤區域，改善了局部入射激光的輻照吸收性，減輕了正常組織暴露于高溫下產生的熱損傷。李景華等[50]進行了磁熱療腫瘤域溫度場的仿真研究，建立了磁性納米顆粒彌散運動和熱傳遞溫度場耦合的數學模型；Zhang等[51]進行了多光纖和可降解納米顆粒聯合應用的LITT數值模擬。這些研究都為加入磁納米粒子腫瘤模型的建立提供了參考，表明了LITT聯合納米粒子技術仿真研究的可行性和研究前景。

4 小結

雖然眾多學者在LITT消融腦腫瘤溫度場的仿真研究中進行了不斷的優化分析，但仍存在以下問題：① 目前研究的腦腫瘤模型大多都是球體、橢球體等理想化模型，然而忽略了人體的個性化模型；② 腦腫瘤有膠質細胞瘤、神經細胞瘤、星形細胞瘤等多種類型，不同腫瘤類型對LITT的反應不同，具有相似組織學特性的同類型不同分級的腫瘤對熱消融的反應也不同，因此在腫瘤、組織的特性參數選取上有一定的差異；③ 在腫瘤特異性病理的治療中，為LITT開發標準化方案存在困難；④ 為了簡化模型，仿真中仍多用裸光纖和傳統Pennes生物傳熱方程進行建模。

因此，隨著影像學技術和計算機技術的發展，發展基于磁共振圖像的腦腫瘤識別和分析方法，可以使建模更加精細化；同時對目標組織特性參數進行敏感性分析，對消融效果影響顯著的參數采用溫度依賴函數，可以減小仿真誤差；對于聯合納米粒子技術建立耦合數學模型，可以更準確地把握激光能量與溫度場的分布情況。綜上所述，采用多種方法的結合可以使仿真建模更接近臨床真實，達到適形消融的目的，并通過人工神經網絡、三維重建技術建立LITT手術規劃系統，為醫生選擇最佳的LITT治療參數，提供量化參考將是今后腦腫瘤激光間質熱療研究的熱點。