鎂離子與心肌重構的相關機制研究進展

馬杰綜述，馬麗紅審校

心肌重構最初用于描述心肌缺血梗死后發生的重塑?，F已被廣泛用于各種原因引起的心力衰竭中描述心肌功能異常及結構重新排列的變化。影響心肌重構的因素包括缺血、機械牽拉、壓力超負荷、心肌病以及血管活性物質和某些激素的作用等。狹義的心肌重構主要包括心臟結構的改變，包括心肌肥厚延長、二尖瓣移位脫垂、心肌舒縮異常等，廣義的心肌重構還包括心肌電重構和心肌纖維化、心肌代謝重構等。心肌電重構是指心肌電生理特性的改變和電活動紊亂。心肌纖維化包括心肌間質成分改變、成纖維細胞合成膠原等[1]。

心肌重構的預防和逆轉是慢性心力衰竭的治療目標[2]。血清離子平衡紊亂在這個過程中發揮著重要作用，與慢性心力衰竭預后密切相關。維持慢性心力衰竭患者血清離子平衡是心力衰竭管理中的重要部分。其中鎂離子管理顯得尤為重要，指南推薦輕度或無癥狀的心力衰竭合并鎂缺乏的患者，視缺乏程度可口服鎂劑或靜脈補充[3]。然而鎂離子在心肌重構中的相關機制非常復雜且未見有明確統一的描述，現就此簡要綜述鎂離子參與介導心肌重構相關過程中的機制研究進展。

1 鎂離子與心肌重構的相關聯系

鎂離子是人體內的必需宏量元素，作為僅次于鉀的第二豐富的細胞內陽離子，它參與了全身各系統600 多種酶促反應，包括神經遞質的釋放、激素受體的結合、跨膜離子的轉運、能量代謝的調節、肌肉收縮等[4]。特別是鎂離子在心血管系統中起著重要的生理作用。從20 世紀60 年代開始逐漸有一些臨床研究證實，鎂含量減少可引起心血管功能和結構的損傷[5]。

然而隨著越來越多的研究開展，體內鎂離子含量在心力衰竭的發生發展過程中的呈現出一定的相關性。Lutsey 等[6]納入14 709 例觀察者研究血清鎂與發生心力衰竭風險相關性的社區動脈粥樣硬化隊列研究（ARIC），中位隨訪時間為20.6 年，結果發現與最高（≥1.8 mEq/L）血清鎂類別相比，血鎂最低（≤1.4 mEq/L）的參與者的心力衰竭風險更高（HR=1.71，95%CI：1.46～1.99，P＜0.05）。2020 年Wu 等[7]通過一項名為婦女健康倡議（WHI）隊列中97 725 例絕經后婦女膳食鎂攝入量與心力衰竭發生率的觀察性研究，也發現了鎂攝入量低與射血分數降低的心力衰竭發生風險增加明顯相關（HR=1.81，95%CI：1.08～3.05，P＜0.05）。

血清鎂離子與左心室肥厚之間存在高度顯著的負相關。2010 年一項波美拉尼亞健康研究（SHIP）[8]記錄1 348 例受試者隨訪5 年左心室質量（LVM）變化，以基線時血清鎂離子作為連續變量的多重相關分析顯示，在較低鎂離子五分位數范圍內的受試者中，5 年后的LVM 值顯著增高（P＜0.0001）。同時采用Cox 比例風險模型分析了基線血清鎂濃度隨訪時間為10.1 年的全因死亡率和心血管死亡率。其中基線下血清鎂≤0.74 mmol/L 且出現左心室肥厚的受試者，全因死亡率明顯增加（HR=1.89，95%CI：1.44～2.48，P＜0.001），心血管死亡風險明顯增加（HR=2.13，95%CI：1.34～3.38，P＜0.001）[9]。

也有研究者認為心肌本身的健康狀況可能決定了鎂離子心肌保護的靈敏度。Amoni 等[10]在異丙腎上腺素引起的心室重構中，使用鎂劑后心肌梗死體積減小，但不能逆轉已經發生的心臟擴大、心臟重量增加等組織學變化。鎂離子可能通過減弱心肌肥厚缺血前的變化而發揮作用，鎂離子心肌保護作用僅存在于殘存正常心肌細胞的肥厚心臟，與纖維化等組織學變化或血清鎂離子的長期變化無關。鎂離子保護作用可能發生在心肌重構早期甚至之前。

2 鎂離子代謝與心肌重構相關機制

2.1 鎂與腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）

在慢性心力衰竭中，RAAS 被慢性激活，是加重心肌損傷、心肌重塑、促進心力衰竭進展的重要因素[11]。有報道在高血壓引起的心肌重構中存在著RAAS 激活導致的一定程度鎂代謝紊亂。這種低鎂狀態繼發于心肌重構RAAS 激活電壓依賴性的相關血管炎癥反應、血管內皮功能改變等[12]。

其中，血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）參與血壓及心臟功能的調節，引起血壓升高、心肌肥大及纖維化等，在心肌重塑和心功能衰竭中起重要作用。在體外實驗中Ang Ⅱ被證明直接引起鎂離子的減少。郭瑞娜等[13]應用鎂離子熒光探針技術證明了Ang Ⅱ在原代培養心肌細胞中誘導了胞內游離鎂離子下降。Finckenberg 等[14]發現，補充鎂可預防Ang Ⅱ誘導的心肌損傷，誘導出纖維化結締組織生長因子（CTGF）。CTGF 是一種由轉化生長因子β 誘導的富含半胱氨酸的新型成纖維蛋白。將鎂穩態與膠原蛋白過渡狀態聯系起來。一個正常的鎂平衡可以恢復心肌周邊正常的膠原蛋白周轉。

醛固酮可直接獨立的增加心肌肥大，也可以通過導致鎂離子減少影響心肌重構。Delva 等[15]發現16 例原發性醛固酮增多癥患者，其特征是淋巴細胞中離子化鎂的濃度顯著降低。Runyan 等[16]發現醛固酮除了促進鈉和液體潴留之外，還增加尿鎂排泄，顯著降低心肌組織中鎂的濃度，使得心肌電活動不穩定、心肌細胞死亡和心臟驟停風險增加。這種有害作用也在幾個實驗模型[17]中得到證實，包括膠原合成增加和心肌纖維化、壓力反射功能受損、兒茶酚胺攝取抑制和內皮功能障礙。反之，低鎂也可使得RAAS 激活，使得醛固酮水平升高，尿量的增加也更進一步導致鎂從腎臟排泄增加[3]。醛固酮引發的鎂紊亂與心肌纖維化的發生也有關。Sontia 等[18]發現醛固酮的增加造成鎂離子負荷減少在一定程度上可以導致膠原沉積，促進心肌纖維化。Kumaran等[19]發現鎂離子的缺乏通過體液調節RAAS 可能改變心臟成纖維細胞的功能。

2.2 鎂離子與鈣穩態調節

鈣離子作為一個細胞信號轉導過程中的主要信使，在心肌收縮和舒張過程中發揮重要作用[16]。鈣超載是指胞質內的鈣離子的蓄積過量，包括心肌細胞膜除極使得L 型鈣離子通道開放進而引起細胞外鈣離子內流；細胞內肌漿網作為鈣貯庫釋放大量細胞內鈣離子進入胞漿。鈣超載是心肌肥厚重要的形成機制之一[20]。監測細胞內鈣離子穩態水平的變化是評估心肌重構中的一種重要策略[21]。

鎂離子是一種天然生理性鈣拮抗劑[18-19]，靜息時，心肌細胞含有約0.5～1.2 mmol 的游離鎂離子，它能夠減少受損心肌鈣離子向細胞膜內轉移，阻止鈣離子從內質網的釋放，起到一種鈣通道阻滯劑樣的作用。游離鎂離子對心肌細胞鈣離子釋放的調節，主要是調節心肌細胞橫管膜上的電壓依賴性L 型鈣離子通道和肌漿網膜連接處的蘭尼堿受體（RyR）[24]。RyR 是肌漿網上的鈣離子釋放通道，有研究證實，胞內鎂的升高可能通過減少經L 型鈣通道內流的觸發鈣信號和抑制肌漿網的鈣釋放而導致心肌收縮力減低[25]。心力衰竭舒張末期RyR 活性的升高與細胞內鎂離子抑制作用的降低有關[21]。

鎂離子還可以競爭性的結合心肌肌鈣蛋白C（cTnC）。cTnC 是心肌細胞細肌絲中的鈣離子傳感成分。它包含能選擇性結合鈣離子和鎂離子的結構位點Ⅲ和Ⅳ。1 mmol/L 鎂離子導致cTnC 對鈣離子的親和力降低1.4 倍，但其本身不會引起cTnC 的構象變化。另外也有研究稱鎂離子可以影響肌動球蛋白張力的發育來逆轉心肌重構[26]。

心肌肥厚不僅表現為心肌細胞體積增大，同時伴發細胞膜電流的改變。肥厚心肌細胞電生理學特性的改變是導致惡性心律失常發生的一個重要因素。肥厚心肌L 型鈣通道開放增加，可導致跨膜鈣離子內流增加，心肌復極延長，容易誘發早期后除極和尖端扭轉型室性心動過速[27]。趙國安等[28]采用腹主動脈縮窄術制備家兔心肌肥厚模型，門冬氨酸鉀鎂喂養8 周，制備兔左心室楔形心肌塊，記錄早期后除極和尖端扭轉型室性心動過速發生率，結果門冬氨酸鉀鎂組與心肌肥厚組相比早期后除極發生率降低（0.5% vs.1.0%，P＜0.05），尖端扭轉型室性心動過速發生率降低（0.1% vs.0.6%，P＜0.05）。系統測量心肌細胞在激發波長為340 nm 和380 nm時的熒光比值來間接反映細胞內鈣含量變化。門冬氨酸鉀鎂組較心肌肥厚組的熒光比值明顯減?。≒均＜0.05）。

那么低鎂導致的心律失常是否與其內源性鈣離子拮抗效應的喪失有關，Shimaoka 等[22]使用雄性Wistar 大鼠喂食不含鎂的飲食或正常飲食16 周，建立鎂缺乏大鼠模型。第16 周時，低鎂血癥大鼠表現出心電圖異常，包括房室傳導阻滯、竇性停搏和室性早搏。伴隨著右心室肌鎂含量顯著降低，通過膜片鉗研究低鎂心肌細胞中的L 型鈣離子通道最大內向電流密度顯著減小30.4%，鈣離子通道電導顯著減小41.5%（P均＜0.05）。

2.3 鎂與離子信號傳導通道

鎂離子能夠參與心血管系統包括鉀通道在內的多種陽離子通道功能。低鎂血癥通常合并低鉀血癥。降低細胞內鉀，心肌興奮性增高，鈉離子內流相對加速，心肌快反應自律細胞的自動去極化加速。對心肌細胞的興奮產生、動作電位的傳導以及細胞的收縮至關重要[25]。同時，鎂離子作為心肌細胞膜鈉鉀泵的激活劑，可促進K+進入細胞內，從而使心肌細胞極化。低鎂導致Na+-K+-三磷酸腺苷（ATP）酶功能減弱，引起心肌細胞膜電位不穩定[3]。鎂離子通過抑制鉀離子通道延遲整流K 電流（3 相)，影響心肌細胞鉀離子內向整流。楊向軍等[29]用膜片鉗內面向外膜式記錄豚鼠心室肌細胞單通道內向整流性鉀離子流。在無鎂離子浸浴液下，心室肌細胞內向整流性背景鉀通道的內向整流作用不明顯，當浸浴液含1 mmol/L 鎂離子時出現明顯的內向整流作用。

肥大心肌的特征是與完整心肌相比，興奮性超正常期延長。間質中鉀離子的積聚較慢，表現為心肌的動作電位延長，Vishnevskii 等[30]通過腹主動脈阻斷建立左心室肥厚大鼠模型。腹膜內給藥門冬氨酸鉀鎂持續16 d，門冬氨酸鉀鎂誘導的膜電位變化伴有明顯的肌醇應答。模型組心肌動作電位持續時間較正常心肌延長了3 倍（4.0 ms vs.12.8 ms，P＜0.01），經門冬氨酸鉀鎂干預后顯著減少44%（7.5 ms vs.12.8 ms，P＜0.01）。

瞬時受體電位通道M 型（TRPM）是一類非選擇陽離子通道。其中，TPRM7 在心臟中表達最高，TRPM7 是具有離子通道和蛋白激酶雙重結構的雙功能膜蛋白，也是心肌細胞鎂離子的介導受體，TRPM7 通道對鎂離子的轉運功能，參與體內鎂離子的平衡與代謝[25]。

Rios 等[31]發現TRPM7 是一種通用的表達通道，鎂離子是TRPM7 的滲透阻滯劑之一。并在TRPM7缺陷小鼠的心臟和腎臟中發現明顯的炎癥/纖維化反應及細胞間黏附分子-1 的表達增加，通過鎂離子缺乏介導的巨噬細胞活化相關過程。Chubanov 等[32]發現TRPM7 功能上調與心臟纖維化有關，TRPM7是人類心房成纖維細胞上鈣鎂的主要滲透通道。心房顫動患者成纖維細胞中的TRPM7 明顯上調。通過調節保守絲氨酸環殘基減少內向電流。通過利用鎂離子通道的阻斷效應，可以在已知的鎂離子敏感的鉀離子通道調節劑中鑒定出TRPM7 通道抑制劑。Yu 等[33]發現，心肌纖維化是心臟成纖維細胞（CFs）產生的結締組織蛋白不成比例的堆積。CFs 有一個功能活躍的TRPM7 通道。TRPM7 可能在不同時期調節細胞內鎂離子的轉運。二者關系異常緊密，同時有待于進一步深入研究。

3 鎂與氧化應激能量代謝

氧化應激是由于體內抗氧化酶和氧自由基失衡，其在心肌重構的發生過程中起著重要作用[38]。氧化應激與心肌肥厚、心肌纖維化的發生發展存在因果關系?；钚匝踉龆嗷蚩寡趸傅臏p少引起血管壁增厚和血管腔狹窄，損傷內皮細胞，導致內皮功能障礙，血管舒張性降低，增加血管收縮，引起外周負荷阻力增加。鎂離子代謝的紊亂被證實與氧化應激密切相關[34]。

鎂缺乏進一步加重了活性氧對心肌的損傷反應。Manju 等[35]在暴露在H2O2的影響下，在離體心臟灌注的大鼠心臟中測定了代表能量代謝的磷酸肌酸（CP）和氧化應激損傷的乳酸脫氫酶（LDH）。在鎂充足的情況下，LDH 的釋放大約是對照的2 倍，CP 同比下降了65%（P＜0.001）；在鎂不足的情況下，LDH 的釋放大約是對照的4 倍，CP 同比下降了80%（P＜0.001）。用電刺激大鼠心室乳頭肌記錄心肌收縮變化，鎂缺乏組（0.48 mmol/L）對H2O2的負性肌力反應顯著高于鎂充足組（1.2 mmol/L）?？衫媚芰繙p少，相關的脂質過氧化增加，可能是鎂缺乏時H2O2負性肌力反應增強的原因。

在高血壓所致的心臟機械重塑的逆轉與心肌細胞鎂離子量之間存在顯著相關性。補充鎂劑調節氧化應激水平可能是解釋這一有益作用的機制。Ozturk 等[36]采用非特異性一氧化氮合酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）40 mg/kg 給藥6 周誘導高血壓大鼠模型，實驗組飼喂含1 g/kg 氧化鎂（MgO）的食物。L-NAME 誘導的高血壓導致更大的細胞電容，這也暗示了心肌肥厚的水平。與對照組相比，MgO 治療組在心臟重量/脛骨長度比顯著降低（P＜0.05）。在組織水平上糾正了心肌肥大的同時，L-NAME 誘導的高血壓導致心肌細胞H2O2水平和超氧化物釋放增加，而在長期MgO 處理后兩者均顯著降低（P均＜0.05）。Kumar 等[37]研究提供了在鎂缺乏下心肌中脂質過氧化和膠原沉積增加的證據。通過硫代巴比妥酸反應測定脂質過氧化反應。在鎂缺失飲食的第60 天，觀察到心臟組織中硫代巴比妥酸反應性物質的水平升高39%（P＜0.001），膠原沉積率顯著升高（59% vs.24%，P＜0.001）。第80 天心臟出現纖維增生性反應。提示與鎂缺乏相關的心臟膠原合成和纖維增生的增加可能代表心肌氧化損傷后的修復性纖維生成。

4 小結

綜上所述，鎂離子與心肌的結構重構、電重構、纖維化等幾個關鍵過程關系密切，可能是通過RAAS、鈣穩態、TRPM7 通道以及氧化代謝等參與心肌重構的。目前關于鎂離子與心肌重構的相關研究仍存在一定的爭議，一方面因為鎂離子代謝本身的復雜性以及慢性心力衰竭心肌重構相關機制的不確定性，缺乏更多具體分子機制研究支撐和大規模的人群驗證；另一方面受限于技術層面使得目前的研究設計具有一定局限性。正常成年人體內的鎂含量為20～28 g，其中約99%的鎂位于細胞內并儲存在組織中，血清鎂僅占人體總儲存的0.3%[38]。作為心肌重構的研究應該著眼于心肌組織中的鎂離子水平而不是血清中鎂離子水平，血清、單核細胞和骨骼肌三者中鎂離子濃度都不能準確地反映出心力衰竭患者心肌鎂的代謝狀態[39]。

對此，汪明燈等[40]開展了一項小樣本的橫斷面研究，收集55 例原發性高血壓患者，研究發現在高血壓心肌重構過程中，與血清鎂濃度相比，淋巴細胞內鎂含量能更好的反映心肌和血管平滑肌細胞的生物學特性和離子變化。國外一項對79 例男性血液透析患者的橫斷面研究發現相較于血清鎂，在頭發中測得的組織鎂濃度與左心室肥厚呈明顯負相關[41]。發鎂濃度可以被視為代表過去一段時間細胞內鎂或組織內鎂的儲存。研究者檢查了發鎂濃度與超聲心動圖參數之間的關系，左心室質量指數高（≥144.3 g/m2）的患者的發鎂濃度明顯低于低左心室質量指數患者（31 680 ng/g vs.51 095 ng/g，P＜0.01）。這一研究雖仍無法證明頭發和心肌細胞中的鎂濃度之間的直接關系，但對于今后相關研究有一定的參考價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突