表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑在非小細胞肺癌治療的研究進展及展望

姜寒水，吳國明

310042 杭州,浙江省杭州市樹蘭(杭州)醫院呼吸與危重癥醫學科

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤，其病死率也居惡性腫瘤之首，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是導致肺癌發病和死亡的主要病理類型，約占所有肺癌的85%，將近70%的NSCLC患者初診時已為局部晚期或晚期，錯過了最佳手術時機[1-2]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR，ErbB-1)作為ErbB家族的成員之一，與腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移密切相關[3]，也是我國NSCLC最常見的驅動基因。2009年IPASS研究結果的公布，開啟了晚期NSCLC精準靶向治療之路。目前，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR絡氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)已經成為最主要的治療方式[4-5]。

1 EGFR敏感突變的分型

隨著對EGFR敏感突變的晚期NSCLC的不斷探索，從流行病學特征來看，EGFR敏感突變亞型主要包括19號外顯子缺失(19Del)突變和21號外顯子L858R突變，約占EGFR突變的90%[6-7]。從蛋白組學層面看，19號外顯子位于EGFR分子的αC-helix區域，而21號外顯子位于EGFR分子的A-loop區，說明EGFR的兩種主要突變類型存在異質性[8]?；仡櫦翘婺?、厄洛替尼、阿法替尼和奧希替尼等藥物的一線臨床研究[9-12]，19Del突變患者相對于L858R突變患者的中位無進展生存期時間(progression free survival，PFS)更長。從影像學層面來看，19Del和L858R突變的CT特征也是有區別的，分別有不同類型的獨立預測因子[13]。因此，這可能是兩種不完全相同的NSCLC分子亞型。

除了常見的EGFR 19Del和L858R突變外，還有EGFR的非經典突變或者罕見突變，如18號外顯子G719X點突變，20號外顯子插入突變，20號外顯子S768I點突變，21號外顯子L861Q點突變[14]，其中，G719X、S768I和L861Q突變也屬于敏感突變，20號外顯子插入突變(20ins)是原發性耐藥突變(因為目前的EGFR-TKI對其不敏感)，而EGFR T790M突變是最為常見的EGFR-TKI耐藥突變。

2 常用EGFR-TKI抑制劑的選擇

對于EGFR敏感突變NSCLC的一線治療，2022年中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南Ⅰ級推薦第一代的吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，第二代的阿法替尼和達可替尼，以及第三代奧希替尼和阿美替尼等三代TKI以及聯合治療方案[4]。伏美替尼也于2022年6月獲得一線治療適應癥。因此，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者選擇任何一種EGFR-TKI作為一線治療都是規范和合理的。但在目前三代同堂的情況下，該如何來選擇相對更優的治療策略呢？

2.1 19號外顯子缺失(19Del)突變

在IPASS研究中，吉非替尼跟對照組含鉑雙藥化療治療19Del亞組中位PFS 11.0個月vs.6.9個月，HR值0.43(95%CI: 0.25～0.73，P=0.001 8)，明顯優于含鉑雙藥化療[15]；在Optimal研究中，厄洛替尼組對比化療組治療19Del亞組中位PFS數據未公布，HR值0.13(95%CI: 0.07～0.25)[10]；在Convince研究中，?？颂婺釋Ρ然熃M19Del亞組中位PFS 11.2個月vs.8.0個月，HR值0.66(95%CI: 0.38～1.14，P=0.136)，中位總生存期(overall survival，OS)?？颂婺釋Ρ然熃M32.3個月(95%CI: 23.4～40.4)vs.38.8個月(95%CI: 28.5～43.7)，P=0.406 6[16]，PFS延長未轉化為OS獲益。三種第一代EGFR-TKI用于一線治療19Del亞組的PFS數據相當，對比化療都能帶來更好的PFS和更優的生活質量，其中Optimal研究厄洛替尼組對比化療組的HR值更低。

在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼對比吉非替尼的19Del亞組中位PFS 10.9個月vs.10.8個月，HR值0.71(95%CI: 0.48～1.06)[11],中位OS 30.7個月vs.26.4個月,HR值0.83(95%CI: 0.58～1.17,P=0.284 1)[17]；在ARCHER1050研究中，達可替尼治療19Del亞組中位PFSHR值0.55 (95%CI: 0.41～0.75)[18]，中位OS 34.1個月vs.NR，HR值0.880(95%CI: 0.613～1.262，P=0.486 2)[19]。

在FLAURA研究中，奧希替尼對19Del亞型的中位PFS 21.4個月，對照組為11.0個月，HR值0.43(95%CI: 0.32～0.56，P<0.001)[12]，中位OSHR值0.68 (95%CI: 0.51～0.90，P<0.001)[20]，綜合考慮療效和安全性等方面因素，奧希替尼優于第一和第二代EGFR-TKI。阿美替尼和伏美替尼對19Del亞型的數據暫未公布，期待后續數據的公布，為患者帶來更多選擇的可能。從目前研究結果來看一線優選奧希替尼的治療方案能給EGFR敏感突變，特別是19Del亞型患者帶來更長生存獲益。

2.2 21號外顯子突變亞型(L858R突變)

在IPASS研究中，吉非替尼對比含鉑雙藥化療，L858R亞組中位PFS 8.6個月vs.7.7個月,HR值0.81(95%CI: 0.47～1.41，P=0.453)[15]；在Optimal研究中，厄洛替尼對比含鉑雙藥化療，L858R亞組中位PFS數據未公布，HR值0.26(95%CI: 0.14～0.49)[10]；在Convince研究中，?？颂婺酟858R亞組中位PFS 11.1個月vs.7.8個月，HR值0.76(95%CI: 0.43～1.33，P=0.331)，PFS延長3.3個月；?？颂婺峤M中位OS對比化療組為29.1個月(95%CI: 20.8～40.6)vs.26.7個月(95%CI: 22.3～33.7)，P=0.525 9[16]。三種第一代EGFR-TKI用于一線治療L858R亞組的PFS均不超過12個月，且劣于19Del亞組。

在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼對比吉非替尼的L858R亞組中位PFS 12.7vs.11.0個月，HR值0.76(95%CI: 0.56～0.95)[11]，L858R亞組中位OS 25.0個月vs.21.2個月，HR值0.91(95%CI: 0.62～1.36,P=0.658 5)[17]，OS無統計學獲益。在ARCHER1050研究中，達可替尼對比吉非替尼的L858R亞組中位PFSHR值 0.63(95%CI: 0.44～0.88)[18]，優于吉非替尼；達可替尼對比吉非替尼中位OS為32.5個月vs.23.2個月，HR值0.707(95%CI: 0.478～1.405)[19]，L858R亞組OS延長9.3個月，死亡風險降低約30%。因此，兩種第二代EGFR-TKI，特別是達可替尼用于一線治療L858R亞組具有一定優勢。

在FLAURA研究中，奧希替尼對比吉非替尼的L858R亞組中位PFS 14.4個月vs.9.5個月，HR值0.51(95%CI: 0.36～0.71,P<0.001)[12]，L858R亞組的中位0SHR值為1.00 (95%CI: 0.75～1.32)[20]，OS無統計學差異。在阿美替尼和伏美替尼的Ⅲ期臨床研究中，暫未公布L858R亞組中位PFS數據。因此，在三種第三代EGFR-TKI用于一線治療L858R亞組中，只有奧希替尼公布了其PFS數據。雖然沒有頭對頭的比較，但從OS的HR值來看，達可替尼可能比奧希替尼更能讓L858R亞組人群獲益。因此，L858R突變人群一線治療優先推薦有OS獲益的達可替尼。

目前國產第三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼均公布了用于晚期EGFR敏感突變的NSCLC一線治療的PFS數據，并都獲批了一線適應癥。在AENEAS研究中，阿美替尼對比吉非替尼中位PFS 19.3個月vs.9.9個月，HR值0.46(95%CI: 0.36～0.60，P<0.000 1)[21]。在FURLONG研究中，伏美替尼對比吉非替尼中位PFS 20.8個月vs.11.1個月，HR值0.44(95%CI: 0.34～0.58,P<0.000 1)[22]。這兩個國產創新性第三代EGFR TKI對比吉非替尼均展現了顯著的PFS獲益，且入組患者均為中國人群，但OS還不成熟，且目前報道的HR值分別為0.82和0.94，最終PFS獲益能否轉化為OS獲益，需要等待時間來驗證。

盡管三種第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼的中位PFS都很優異，且大致相當，但目前僅奧希替尼OS數據成熟，國際權威指南美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)把奧希替尼列為優先推薦用于晚期EGFR敏感突變NSCLC一線治療。在國內，阿美替尼、伏美替尼均已經獲得一線適應癥，因此奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼均可用于晚期EGFR敏感突變NSCLC一線治療。

2.3 非經典突變或罕見突變亞型

EGFR非經典突變主要包括：18外顯子G719X(X可為A、C、S、V)點突變，20外顯子插入突變(20ins)，20外顯子S768I點突變，21外顯子L861Q點突變。在LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究中，阿法替尼治療非經典突變亞組(n=38) ORR為 71.1%，中位緩解持續時間(duration of response，DoR)為11.1個月；G719X (n=18)、L861Q (n=16)和S768I (n=8) ORR分別是77.8%、56.3%和100.0%[23-24]。阿法替尼治療G719X患者的ORR為77.8%，中位PFS為13.8個月，中位OS為26.9個月[24]。

在一項樣本量為693例的罕見突變研究中，阿法替尼對于非經典突變或罕見突變顯示出較好的療效，其中315例未經其他EGFR-TKI治療的患者，阿法替尼對于主要罕見突變ORR為60.0%，中位治療失敗時間(time to treatment failure，TTF)為10.8個月；復合突變中位TTF為14.7個月，ORR為77.1%；其他罕見突變中位TTF為4.5個月，ORR為65.2%；20ins突變中位TTF為4.2個月，ORR為24.5%[25]。與吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼對于G719X突變具有更強的抑制作用；吉非替尼和厄洛替尼的ORR為35%～56%，阿法替尼ORR為80%，阿法替尼療效要明顯優于吉非替尼和厄洛替尼[26]。在2022年NCCN V1版指南中，明確提示優先推薦阿法替尼治療G719X、S768I和L861Q突變[5]。

20ins是原發性耐藥突變，臨床常用的方案以化療為主。吉非替尼或厄洛替尼一線治療20ins突變的ORR為14%～42.90%[25-27]。POSITION 20研究提示，使用高劑量奧希替尼治療20ins突變的ORR僅為28%，DoR為5.3個月，中位PFS為6.8個月，中位OS為15.2個月[28]。近2年對20ins突變的研究取得了可喜的初步進展，在一項Ⅰ期研究中(CHRYSALIS)，抗EGFR/c-MET的Amivantamab(JNJ-372)對NSCLC 的ORR為40%，中位DoR為11.1個月，中位PFS為8.3個月，中位OS為22.8個月[29]。在NCT02716116研究中，既往經治的20ins突變患者接受Mobocertinib(TAK-788)160 mg QD治療，其ORR為28%，中位DoR為17.5 個月；Mobocertinib的顱內活性可能有限，但患者可能從Mobocertinib獲得持續的系統獲益[30]。CLN-081作為新型EGFR-TKI，對20ins具有更高的選擇性。在CLN-081-001研究中，CLN-081的ORR為41%，中位DoR超過21個月，中位PFS為12個月[31]。該研究提示CLN-081后線治療20ins突變晚期NSCLC患者，顯示出了良好的抗腫瘤活性，給患者帶來更長的DoR。在一項ETCTN加利福尼亞癌癥聯合會Ⅰ期研究中，其中一個隊列探索了奧希替尼聯合EGFR單抗Necitumumab治療化療后進展的20ins突變患者，中位PFS為6.9個月，ORR為22%[32]。在2022年ESMO大會上公布的舒沃替尼Ⅱ期單臂注冊臨床研究提示舒沃替尼單藥二線或后線治療20ins突變晚期NSCLC的ORR達59.8%，基線伴有腦轉移的患者ORR也高達48.4%，展示了良好的抗腫瘤活性和臨床應用前景[33]。

雖然罕見突變發生率相對較低，但是很多藥物也在不斷地研發和臨床試驗階段。在未來，期待臨床上藥物的選擇會更加豐富。

3 EGFR-TKI聯合治療

在NEJ009研究中，吉非替尼聯合卡鉑和培美曲塞對比吉非替尼中位PFS為20.9個月vs.11.9個月，HR值0.490(P< 0.001)；吉非替尼聯合化療對比吉非替尼單藥中位OS 50.9個月vs.38.8個月，HR值0.722(P=0 .021)，聯合方案能顯著延長OS 12.1個月；在安全性方面，≥3級不良事件發生率是65.3%vs.31.0%[34]。因聯合治療的毒副作用較大，在臨床上應用并不廣泛。

在RELAY研究中，厄洛替尼聯合雷莫蘆單抗對比厄洛替尼聯合安慰劑的中位PFS 19.4個月vs.12.4個月，HR值 0.59(95%CI: 0.46～0.76)，中位OS 還未公布。在安全性報告中，聯合使用雷莫單抗組的72%人群發生3-4級不良事件[35]。并且從研究結果來看，聯合使用雷莫單抗時對 EGFR-TKI 靶向治療沒有異質性反應[36]，可能不能轉化為OS獲益。在CTONG-1509研究中，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗組對比厄洛替尼治療中位PFS 17.9個月vs.11.2個月，HR值 0.55 (95%CI: 0.41～0.73，P< 0.001)；19Del亞型的中位PFS為17.7個月vs.12.5個月，HR值0.62(95%CI: 0.42～0.93，P=0.017)；L858R亞組中位PFS 19.5個月vs.9.7個月，HR值0.50 (95%CI: 0.32～0.77，P=0.001)，延長將近10個月的PFS；中位OS 36.2個月vs.31.6個月，HR值 0.92(95%CI: 0.69～1.23，P=0.581)[37]。厄洛替尼或吉非替尼聯合貝伐珠單抗治療的結果提示，晚期NSCLC患者可能從聯合治療方案中有PFS的獲益，尤其是L858R亞組聯合治療組的PFS要遠高于單藥組，CTONG-1509研究中的L858R亞組的PFS延長將近10個月，因此厄洛替尼聯合貝伐珠單抗被優先推薦用于L858R突變人群。

在2022年ASCO會議上，OPAL研究中奧希替尼聯合含鉑雙藥化療的ORR為91.0%；安全性方面，≥3級不良事件發生率為91%(聯合卡鉑組為93.9%，聯合順鉑組為88.2%)；聯合治療方案≥3級不良事件發生率過高，且對比奧希替尼單藥治療，聯合治療方案并未體現出更好的療效和安全性[38]。

在BOOSTER 研究中，奧希替尼聯合貝伐珠單抗對比奧希替尼中位PFS沒有統計學差異，分別是15.4個月vs.12.3個月，HR值0.96(95%CI: 0.68～1.37)；奧希替尼聯合貝伐珠單抗對比奧希替尼的中位OS是24.0個月vs.24.3個月，HR值1.03(95%CI: 0.67～1.57，P=0.581)；在安全性方面，奧希替尼聯合貝伐珠單抗組對比奧希替尼組的治療相關≥3級不良事件更普遍[39]。在WJOG9717L研究中，奧希替尼聯合貝伐珠單抗組對比奧希替尼單藥組中位PFS是22.1個月vs.20.2個月，HR值0.863(95%CI: 0.531～1.397)；在安全性方面，奧希替尼聯合貝伐珠單抗組對比奧希替尼單藥組的≥3級不良事件發生率分別是56%vs.48%；該研究顯示奧希替尼聯合貝伐珠單抗作為一線治療方案未能給晚期EGFR突變NSCLC患者帶來PFS獲益[40]。

奧希替尼聯合貝伐珠單抗或化療從機制上來說可能帶來更好的結果，但是綜合以上研究結果，聯合用藥并未帶來PFS獲益，且3級以上不良反應發生率更高。臨床使用奧希替尼聯合貝伐珠單抗或化療治療方案，需要更多的探索。

4 術后靶向輔助治療

EGFR-TKI在晚期EGFR敏感突變NSCLC治療獲得的成功，給輔助治療帶來了啟示，由于EGFR-TKI療效較化療療效顯著和安全性更優，采用EGFR-TKI術后輔助治療或將改寫EGFR敏感突變NSCLC術后輔助治療的格局。在ADJUVANT研究中，吉非替尼對照4個周期的順鉑聯合長春瑞濱的中位無疾病生存期(disease free survival，DFS)為28.7個月vs.18.0個月,HR值0.60 (95%CI: 0.42～0.87，P=0.005 4)[41],顯著延長9.3個月的DFS；中位OS 75.5個月vs.62.8個月，HR值 0.92(95%CI: 0.62～1.36,P=0.674)[42]，表明OS沒有統計學差異。在EVIDENCE研究中，?？颂婺釋Ρ群K雙藥化療的中位DFS為47.0個月vs.22.1個月，HR值0.36(95%CI: 0.24～0.55，P<0.000 1)，延長患者24.9個月的DFS時間；OS數據尚不成熟[43]。以上兩個Ⅲ期隨機對照臨床研究表明，一代EGFR-TKI輔助治療給晚期EGFR敏感突變NSCLC患者帶來一定獲益，但也存在局限性，如一代EGFR-TKI輔助治療的后期進展模式以遠處轉移為主，且并未降低腦轉移風險，另外沒有納入ⅠB期患者等。

吳一龍教授[44]開展的ADAURA研究開啟了早中期EGFR敏感突變NSCLC術后輔助靶向治療的新篇章，為這類患者帶來了治愈的希望。該研究在入組時打破以往的TKI對比含鉑雙藥化療的研究模式，允許研究者和患者共同選擇是否輔助化療，再將患者隨機分組后進行試驗，主要研究終點是研究者評估的Ⅱ-ⅢA期患者的DFS。該研究在2020年4月，由于在一次例行安全性評估中發現奧希替尼已經展現出壓倒性的療效優勢，建議提前揭盲，因此該研究提前2年公布了結果，并于2020年全文發表在新英格蘭醫學雜志。結果顯示Ⅱ-ⅢA期患者奧希替尼組與安慰劑組比較，其中位DFS的HR值0.17(99.06%CI: 0.11～0.26，P<0.001)，奧希替尼使疾病復發或死亡風險降低83%[45]；次要終點ⅠB-ⅢA期患者中位DFS的HR值0.20(99.12%CI: 0.14～0.30，P<0.001)，奧希替尼仍使疾病復發或死亡風險降低80%[45]。在剛剛結束的2022年ESMO上公布了經過44.2個月中位隨訪時間后的最新療效數據，結果顯示Ⅱ-ⅢA期患者奧希替尼組對比安慰劑組中位DFS為65.8個月vs.21.9個月，延長43.9個月，HR值0.23(95%CI: 0.18～0.30)；次要終點ⅠB-ⅢA期患者奧希替尼組對比安慰劑組中位DFS為65.8個月vs.28.1個月，延長37.7個月，HR值0.27(95%CI: 0.21～0.34)[45]。再次證明奧希替尼作為術后輔助治療，無論是Ⅱ-ⅢA期還是ⅠB-ⅢA都有顯著獲益。該研究結果得到了國際肺癌領域的高度認可，使中國肺癌研究團隊開展的臨床研究首次改寫了NCCN指南；吳一龍教授稱之為EGFR靶向治療進入3.0時代的標志。

在其它的EGFR-TKI藥物作為術后輔助靶向治療的研究中，均沒有納入ⅠB期的患者，忽視了這部分患者的疾病復發風險和治愈的機會。在ADAURA研究中，ⅠB期占到了總數的近1/3(31.1%)，奧希替尼組對比安慰劑組HR值為0.41(95%CI: 0.23～0.69)[45]。與安慰劑組比較，奧希替尼輔助治療讓ⅠB期患者復發或死亡風險降低59%，具有顯著的獲益。

在復發模式方面，ADAURA研究結果顯著改變了既往NSCLC患者人群的術后復發模式。奧希替尼組對比安慰劑組患者出現疾病復發或死亡的風險顯著降低，復發率為11%vs.46%(29%成熟度)[45]。奧希替尼組對比對照組的局部復發率為6.8%vs.17.8%，遠處復發率分別為4.1%vs.28%[45]。在中樞神經系統(central nervous system, CNS)疾病的復發方面，奧希替尼也有非常顯著的療效，奧希替尼組對比對照組的CNS復發率為1%vs.10%，在24個月時，奧希替尼組顯著降低CNS疾病復發或死亡風險82%(HR值0.18)[45]。2022年ESMO更新的奧希替尼組對比對照組CNS復發率為6%vs.11%，CNS DFSHR值為0.24 (95%CI:0.14～0.42)[46]。

從ADAURA研究的數據中我們可以看到，奧希替尼能很好的降低局部復發和遠處復發風險，顯著降低CNS復發風險。從而有力地奠定奧希替尼輔助治療的地位，改寫了EGFR敏感突變NSCLC術后輔助治療的格局。

5 展望

EGFR-TKI引領著靶向治療的方向，已經取得了優異的成績，不僅讓EGFR敏感突變晚期NSCLC的療效獲得了極大的改善，而且在術后輔助靶向治療進一步取得了優異的成果，但是也出現了一些新問題需要我們不斷解決。展望未來，我們認為研究方向應該聚焦于：①耐藥機制的研究及克服靶向藥物的耐藥性。靶向治療的耐藥是不變的話題，MET擴增是EGFR-TKI的重要耐藥機制之一[46-47]，在臨床和科研方面都具有重要的價值，必將成為未來研究熱點之一。②新一代EGFR-TKI的研發。第四代EGFR-TKI已經研發多年了，目的是克服第一、二和三代EGFR-TKI的耐藥性，但到目前進展不大[48-49]，應該仍是今后的研究方向之一。③抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugates，ADC)。隨著偶聯技術的成熟及引入新型橋鏈及有效載荷，在實體瘤中的探索日漸深入，ADC類藥物在多組織學領域顯示了廣泛活性，可以預見其應用前景非常廣闊。針對EGFR-TKI耐藥機制之一的Her2擴增而研發的ADC藥物如DS-8201已經取得了較好的療效[50]。④針對罕見或少見突變新藥的研發。比如針對一直較難攻克的、原發性耐藥突變——20ins突變，目前已有多款EGFR TKI新藥布局該領域，其中莫博替尼和國產舒沃替尼等取得了較好的初步療效[33,51-52]。在未來，我們期待臨床有更多的治療方案選擇。⑤雙特異性抗體。隨著抗體工程技術的不斷發展，雙特異性抗體的開發迎來了新的機遇。國外已上市的有治療NSCLC anti-EGFR/c-MET的Amivan- tamab[53]，期待安全性高和療效好的新產品問世。⑥新輔助治療。新輔助治療的價值主要體現在能夠有效的降低腫瘤負荷、提升根治性切除率并改善患者的生存預后。目前在新輔助治療的探索上有靶向治療[54-55]和免疫治療[56-57]，但都未開展大規模的Ⅲ期隨機對照研究，期待未來出現強力的循證醫學證據。