外科治療慢性腎病透析后難治性繼發性甲狀旁腺亢進的病例系列報道

何 蕓，程一帆，田 浩，謝來平，尹 娜，齊小梅，張 婷，劉軍蘭，張 曄，齊曉偉，任 林

400038 重慶，陸軍軍醫大學(第三軍醫大學)第一附屬醫院：超聲科1，乳腺甲狀腺外科2，核醫學科3，腎內科4

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發病率逐年增高，隨著腎功能下降，患者需要接受透析治療來延長生存期。但透析治療過程中各種并發癥累積的發生率明顯增高[1]。繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)作為常見的嚴重并發癥，瘙癢、骨痛、骨骼畸形等全身癥狀明顯，還可能導致心腦血管系統、神經系統的器質性病變，嚴重影響患者的生活質量和長期生存[2-3]。早期SHPT以服用磷結合劑、擬鈣劑、活性維生素D等內科治療為主，而隨著維生素D受體和鈣敏感受體表達水平下降，藥物治療的效果越來越差，只有外科切除增生的甲狀旁腺才能控制病情的發展，緩解癥狀[4-5]。目前國內SHPT外科治療尚未廣泛開展，多學科團隊合作不足，而術前檢查對甲狀旁腺定位不夠精確，患者全身情況較差導致手術難度增大，手術方式選擇沒有詳細的標準，術后并發癥發生率高，易發生永久性甲狀腺功能減退和SHPT復發等問題是其中主要的原因[4，6-7]。

本中心自2016年開始探索SHPT的外科治療，不斷總結經驗，多學科團隊的臨床治療體系逐漸成熟，從2018年1月至2019年12月共102例透析后難治性SHPT的CKD患者接受外科治療，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 手術適應癥及禁忌癥

適應癥：①全身癥狀明顯，骨痛、骨質疏松、肌痛、皮膚瘙癢等癥狀嚴重影響生活質量；②高鈣、高磷血癥，同時鈣敏感受體激動劑、維生素D及其類似物等藥物內科治療無效；③持續性甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)>800 ng/L；④彩超提示至少1枚甲狀旁腺增大且直徑>1 cm，或99mTc-MIBI顯示高密度影。

禁忌癥：①嚴重頸胸部畸形，無法暴露頸部術區；②伴有嚴重的心、肺、腦疾病，不能耐受手術者；③嚴重凝血功能障礙；④感染急性期。

1.2 術前檢查及處理

①常規行血氣分析、心電圖、胸部CT、腹部超聲、心臟超聲、冠狀動脈CT血管成像和肺功能等檢查，評估手術風險；②喉鏡檢查，評估聲帶功能；③甲狀腺和甲狀旁腺超聲檢查，明確甲狀旁腺大小及部位，以及甲狀腺相關病變；④99mTc-MIBI SPECT-CT聯合顯影檢查，明確甲狀旁腺功能及定位；⑤對于彩超提示甲狀腺病變者，行甲狀腺結節穿刺活檢，明確性質；⑥術前1 d行無肝素血液透析。

1.3 手術方法

全麻后呈仰臥位，墊肩，頸過伸位，取弧形低領式切口(鎖骨上1～2 cm，長約5～6 cm)，于頸闊肌深面游離皮瓣，經頸白線顯露甲狀腺，游離甲狀腺和帶狀肌間隙。根據術前定位，在甲狀腺后方和下方探查甲狀旁腺，并全部切除。如果單側找到的甲狀旁腺數量少于兩枚或術前影像學評估的數量，則進一步探查術前檢查提示的部位和常見異位旁腺部位(胸腺周圍，氣管食管旁，動脈鞘等)，必要時切除胸腺或清掃中央區淋巴結。移植時取正?；蛟錾潭茸钶p、體積最小的甲狀旁腺中的部分腺體組織，切成約1 mm×1 mm×1 mm的顆粒，取約15顆移植于胸鎖乳突肌或前臂肱橈肌內，絲線縫合標記。

如同時存在甲狀腺相關疾病，則行相應的甲狀腺手術。

1.4 術后療效評估及隨訪

術后第一天復查血鈣、血磷及PTH，觀察患者的術后生命體征，有無呼吸困難及手足麻木、抽搐等癥狀，并給予對癥處理。術后第二天起行規律血透治療并監測血鈣、血磷及PTH，出院后定期隨訪(術后每3個月復查)。

1.5 統計描述方法

2 結果

2.1 患者的基本臨床資料

共102例患者，其中男性48例，女性54例，年齡21～69歲，腎病病程3～44年。詳見表1。

2.2 手術情況及術后病理結果

手術采取開放手術切除，甲狀旁腺全切除術(total parathyroidectomy，tPTx)共5例，甲狀旁腺全切除加自體移植術(total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTx+AT)共97例，移植部位分別為胸鎖乳突肌78例，前臂肱橈肌19例。有3例患者切除甲狀旁腺數量為3枚，另有3例為5枚(圖1)，其余均為4枚，最大的甲狀旁腺長徑為40 mm。20例患者進行了中央區淋巴結清掃，10例進行了胸腺切除，4例患者接受了甲狀腺腺葉切除，在甲狀腺組織內、胸腺內、甲狀腺上極等區域發現異位甲狀旁腺(圖2)。詳見表2。

表1 CKD透析后難治性SHPT患者基本臨床資料 例(%)]

A：術中探查；B：發現5枚甲狀旁腺并全部切除

A:甲狀腺內的甲狀旁腺；B：胸腺內的甲狀旁腺；C：咽旁的甲狀旁腺 ?：示咽下縮??；※：示甲狀腺上極

表2 CKD透析后難治性SHPT患者手術情況及術后病理

2.3 術后并發癥及癥狀緩解情況

發生術后出血2例，聲音嘶啞1例(術后2個月左右恢復正常)。有15例患者發生明顯的手足口周麻木，其中2例并發上肢遠端抽搐。術后1周內99例患者的全身癥狀明顯緩解，見表3。

表3 CKD透析后難治性SHPT患者術后并發癥及

2.4 術后血液學指標變化

術后第一天患者的PTH降低幅度均超過術前PTH水平的80%，視為手術成功。術后第七天、3個月血鈣、血磷、PTH等指標均較術前顯著降低，見表4。

表4 CKD透析后難治性SHPT患者術后血鈣、血磷、

3 討論

CKD患者病程不斷延長，貧血、高血壓、SHPT等并發癥逐漸出現，給患者造成嚴重的困擾。SHPT在CKD早期即可出現，并隨腎功能下降而逐漸加重。由于腎功能損害而導致的高血磷和低血鈣刺激甲狀旁腺增生，產生大量PTH，促進腸道對鈣的吸收，破骨細胞動員，骨骼礦物鹽丟失，全身的骨密度下降，骨質疏松，同時高鈣血癥導致皮膚和心血管的鈣化，出現骨痛、骨骼畸形、全身瘙癢、動脈粥樣硬化、軟組織鈣化等癥狀和病理改變[8]。有文獻報道，約50%CKD患者死于血管異常鈣化導致的心血管疾病[2]。早期SHPT可以通過限磷飲食，服用骨化三醇、維生素D3、磷結合劑、擬鈣劑等藥物有效的控制血鈣增高，延緩疾病的進展[9]。隨著腎功能損害加重，透析病程延長，鈣敏感受體及維生素D受體表達水平下降，面對內科治療無效的難治性SHPT，外科治療成為唯一的選擇。雖然國內外的指南關于SHPT的手術指征略有差異[10-13]，但均主要圍繞全身癥狀、指標異常、耐藥情況以及影像學表現等四個方面的表現來決定是否手術，主張在全身癥狀明顯，PTH顯著增高，內科治療效果欠佳的情況下積極外科干預，控制病情進展。

3.1 術前定位

CKD患者在長時間的治療過程中，全身各系統功能均有不同程度的損害，術前全面的評估和積極的準備顯得尤為重要，特別是術前精確的甲狀旁腺定位是手術成功與否的關鍵。目前常用的術前定位檢查包括高頻超聲檢查、99mTc-甲氧基異丁基異腈(99mTc-methoxy isobutylisonitrile，99mTc-MIBI)雙時相平面顯像、單光子發射計算機斷層攝影術聯合同機CT掃描圖像融合技術(SPECT-CT)、CT及MRI等[5]，其中以高頻超聲和99mTc-MIBI SPECT-CT聯合顯影兩種檢查方法聯用最為常用，其敏感性較高，而且經濟方便。本中心的數據表明，上述兩種方法聯合定位甲狀旁腺的敏感性接近90%。通常非二次手術的SHPT患者的甲狀旁腺數量為4枚，如果術前定位發現的旁腺不足4枚，且術中對甲狀腺周圍旁腺常見位置充分探查后仍未發現旁腺時，有必要對其他甲狀旁腺常見的位置進行探查。根據文獻對甲狀旁腺位置的分型[14-15]，術中可進行中央區清掃和胸腺切除，避免中央區和胸腺內旁腺的殘留，如果中央區和胸腺的冰凍病理檢查仍未發現旁腺，可以進一步擴大探查范圍，甚至可能包括頸部血管鞘、甲狀腺上極區域等。本研究中，有20例患者進行了中央區淋巴結清掃，10例進行了胸腺切除，大大的減少了甲狀旁腺殘留的可能，提高了手術的成功率。另外，4例患者接受了甲狀腺腺葉切除，其中3例患者因合并甲狀腺癌而切除了患側甲狀腺腺葉，1例患者術前甲狀旁腺定位檢查時99mTc-MIBI SPECT-CT聯合顯影提示甲狀腺內甲狀旁腺的存在，術中連同腺葉一并切除。

3.2 手術方式的選擇

目前對于SHPT的主要手術方式分為3種，分別是tPTx、tPTx+AT和甲狀旁腺次全切除術(subtotal parathyroidectomy，sPTx)[5]。有研究發現，tPTx的術后復發率和再次手術率更低，手術時間更短，但tPTx有相對較高的甲狀旁腺功能減退和持續性低鈣血癥的風險[16]。有研究認為，sPTx和tPTx+AT手術效果相似，血鈣和PTH的下降程度、癥狀緩解率、復發率、再次手術率均無顯著差異[17]，術后復發率為10%～12%[18]，但也有研究認為sPTx術后復發率較高，而且頸部二次手術難度增高，并發癥增多[19]，tPTx+AT的遠期療效，特別是對血鈣和磷酸酶的控制優于sPTx[18]。本中心多數患者采取的是tPTx+AT，旁腺全切能保證手術效果，而移植在胸鎖乳突肌、前臂肱橈肌等表淺處的甲狀旁腺可控性好，需再次手術切除時容易定位，操作相對簡單。本研究中，有5例患者行了tPTx，主要是考慮到其術前PTH值很高，彩超和99mTc-MIBI SPECT-CT聯合顯影均提示不超過3枚旁腺，且在術中經反復探查(包括中央區淋巴結清掃、胸腺切除)后冰凍病理活檢未發現第4枚旁腺，經過充分溝通后，未行移植。這5例患者術后PTH均達到預期值，其中2例術后病理在中央區和胸腺分別發現了第4枚旁腺。究其原因，由于生長發育的個體差異，患者確實只有3枚旁腺，或者是第4枚旁腺受到其它3枚功能強大的旁腺的抑制后變得比正常旁腺更小，難以發現。

3.3 術后并發癥及處置

SHPT術后，PTH急劇下降，大量鈣離子轉移至骨骼，出現血鈣降低，患者可表現為口周、指端麻木，嚴重時甚至會發生全身抽搐，臨床上稱為“骨饑餓綜合征”[1，5]。因此，術后必須密切監測血鈣濃度，觀察有無低鈣癥狀，及時給予靜脈或口服補鈣。本研究中，術后共15例患者出現不同程度的手足口周麻木，其中2例還出現了上肢遠端抽搐，癥狀最嚴重的患者單日靜脈補鈣近20 g。5例患者在術后6個月仍然間斷發生手足口周麻木，PTH明顯降于正常值，需持續口服鈣劑和維生素D3等藥物改善低鈣癥狀，診斷為永久性甲狀旁腺功能減退，這是tPTx術后常見的并發癥，即便進行了旁腺的移植也可能發生。

外科治療SHPT后文獻報道的復發率高低不一，例如有文獻報道，tPTx+AT和sPTx后SHPT的遠期復發率為32.1%和21.4%[18]，而有研究報道，隨訪60個月后，tPTx和tPTx+AT的復發率分別為4.5%和18%[20]，一項隨訪8年的研究中tPTx后的復發率約為7%[21]。對于sPTx或者tPTx+AT移植旁腺于胸鎖乳突肌或前臂肱橈肌的病例，SHPT復發后可能需要再次手術治療，但再次手術切除殘存的旁腺或切除移植物通常比較困難，手術的效果可能不太理想，甚至可能需要多次手術才能有效控制PTH水平，而反復多次手術導致并發癥發生率明顯增加，特別是喉返神經損傷的發生率[22]，有文獻報道過SHPT復發后再次手術切除前臂肱橈肌移植物失敗的病例[23]。本研究中，99例患者術后一周內全身瘙癢和骨痛的癥狀明顯緩解，但有2例患者手術6個月之后再次出現全身瘙癢和骨痛等癥狀，并逐漸加重，PTH明顯增高，但復查頸部彩超和99mTc-MIBI SPECT/CT聯合顯影未見明顯的甲狀旁腺，因此采用內科治療以改善癥狀，未行二次手術。

綜上所述，外科手術是難治性SHTP最有效的治療方式。手術指征需根據全身癥狀、血液學指標，以及影像學檢查等方面的表現嚴格把控，術前詳細評估患者的耐受情況，采用多種影像學檢查對增大甲狀旁腺進行定位，制定適宜的手術方案，以提高手術成功率，改善患者癥狀。術后對血液學指標應嚴密監測和隨訪，對手足口周麻木等低鈣表現要及時發現，并給予鈣劑和維生素D3等藥物治療。對于術后再次復發的患者，需仔細進行影像學檢查和評估，決定是否再次手術。